Parkinsono liga
Lėtinė progresuojanti neurodegeneracinė liga, prasidedanti dėl dopamino trūkumo ekstrapiramidinėje sistemoje ir pasireiškianti ramybės tremoru, bradikinezija, rigidiškumu bei posturaliniu nestabilumu.
Pirmieji aprašymai ligos, galėjusios būti parkinsonizmu, aptinkami senovės ajurvedų literatūroje Indijoje (kampavata, kurią sudarė tremoras ir akinezija; 4500-1000 m. pr. Kr.), tam tikrų užuominų galima rasti Senajame ir Naujajame Testamentuose, kai kuriuose Šekspyro sukurtuose portretuose. Pirmąja moksline publikacija apie šią labai svarbią ir savitą neurologinę ligą tapo 1817 m. Londone išspausdinta James Parkinson "Esė apie drebantį paralyžių" (An Essay on the Shaking Palsy). Savo veikale Parkinsonas aprašė 6 ligonius, tiksliai apibūdindamas jų laikyseną, tremorą, tipišką parkinsoninę eiseną ir kalbą, tačiau neužsimindamas apie rigidiškumą. J.M.Charcot 1877m. "drebantįjį paralyžių" pavadino Parkinsono liga ir pirmą kartą nurodė jai būdingą rigidiškumą bei akineziją, aprašė tipišką veido išraišką ir kalbos manierą, taip pateikdamas visapusišką Parkinsono ligos (PL) klinikinį aprašymą.
PL yra viena iš dažniausių neurodegeneracinių ligų, kuria vien Šiaurės Amerikoje serga per 1 milijoną žmonių. 1998m. vaistams PL gydyti septyniose didžiosiose valstybėse (JAV, Prancūzijoje, Vokietijoje, Italijoje, Ispanijoje, Didžiojoje Britanijoje ir Japonijoje) bendrai išleista daugiau kaip 850 mln. JAV dolerių. Kadangi amžius yra vienas svarbiausių PL rizikos veiksnių, visuomenei senstant, daugėja ir sergančiųjų PL. Ši liga sutrumpina gyvenimo trukmę, padaro žmones neįgaliais ir pablogina gyvenimo kokybę.
PL paplitusi visame pasaulyje ir visose etninėse grupėse. Ja beveik vienodai serga abiejų lyčių asmenys, 0,3% bendrosios populiacijos ir 3% žmonių, vyresnių kaip 65 metų. 2000m. duomenimis, JAV PL serga maždaug 360 iš 100000 gyventojų. Vidutinis pacientų amžius, kai atsiranda pirmųjų PL simptomų, - 55 metai. 5-10% pacientų pirmųjų ligos simptomų atsiranda iki 40 metų - tai vadinamoji jaunatvinė Parkinsono liga (juvenilinis parkinsonizmas). Daugiausia serga baltosios rasės žmonių, mažiausiai - Afrikos ir Azijos juodaodžių.
Daugiau kaip 90% PL atvejų yra sporadiniai. Svarbiausias PL rizikos veiksnys - amžius. Veiksniai, skatinantys substantia nigra neuronų degeneraciją, dar nežinomi. PL riziką didina įvairūs aplinkos veiksniai: gausus pesticidų ir herbicidų vartojimas bei darbas su jais; šaltinio vandens vartojimas (dažniau serga kaimo vietovių gyventojai); anglies monoksidas; sunkieji metalai (manganas, gyvsidabris); patirtos galvos traumos. PL atsirasti gali turėti reikšmės plintantys egzogeniniai toksinai. Selektyvų substantia nigra neuronų žuvimą sužadina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas (MPTP), dabar plačiai vartojamas gyvūnų eksperimentiniams Parkinsono ligos modeliams kurti. Yra duomenų, jog PL riziką didina nepakankamas antioksidantų kiekis maiste. Antra vertus, pripažinta, jog PL rečiau serga rūkantys arba anksčiau rūkę asmenys.
Genetiniai veiksniai taip pat gali turėti reikšmės PL atsirasti ir jo eigai. Jei vienas iš monozigotinių dvynių suserga ankstyva PL, kitam PL rizika taip pat labai padidėja. Šeiminė PL anamnezė taip pat didina PL riziką, nors negalima atmesti tos pačios aplinkos, kurioje gyvena šeimos nariai, poveikio.
Kai kurios PL formos yra paveldimos ( < 10% atvejų). Joms būdingi tam tikri atipiniai klinikiniai bruožai: ankstyva pradžia, greitai progresuojanti liga, dažni demencijos reiškiniai. Su A-D būdu paveldimais PL šeiminiais atvejais siejami 4-osios ir 2-osios chromosomų pokyčiai. Jau yra nustatytos 2 skirtingos alfa-sinukleino geno (SNCA), esančio 4q chromosomoje, mutacijos. Alfa-sinukleinas yra 140 aminorūgščių neaiškios paskirties proteinas, kurio daugiausia yra galvos smegenų presinapsinėse nervų galūnėlėse. Tačiau sporadiniais PL atvejais ir daugelyje šeimų, kurių keli nariai serga PL, SNCA mutacijų nenustatyta. Aprašytos šeimos, kurių nariai sirgo PL, kliniškai primenančia sporadinius atvejus (liga prasidėjo 54-63 metų asmenims) ir turėjo 2p13 chromosomos pokyčių. 1998m. atrasto parkino geno taškinės mutacijos 6-osios chromosomos ilgojoje šakoje lemia A-R būdu paveldimą selektyvią neuronų degeneraciją substantia nigra ir locus ceruleus srityse be Lewy kūnelių susidarymo. Kliniškai tokia liga prasideda paauglystėje ar ankstyvoje jaunystėje (juvenilinis parkinsonizmas) ir gana efektyviai gydoma levodopos preparatais. Iš pradžių buvo manyta, jog šis ligos variantas retas ir pasitaiko tik Japonijoje, tačiau dabar vis dažniau aprašomas ir kituose kraštuose.
Daugumai pacientų aiškaus paveldėjimo nenustatoma. Tikriausiai ligą sukeliančių genų penetracija yra nedidelė arba ligą sukelia kelių veiksnių (genetinių ir aplinkos) derinys. Toliau ieškoma genetinių veiksnių, lemiančių atskirų žmonių nevienodą jautrumą įvairiems egzogeniniams toksinams ir kitiems išoriniams veiksmams.
Žmogaus substantia nigra pars compacta srityje yra apie 450 000 dopaminerginių neuronų. Pirmųjų klinikinių PL simptomų atsiranda tik tuomet, kai išnyksta apie 60-70% dopaminerginių neuronų. Jų pamažu mažėja ir įprastai senstant. Mechanizmai, dėl kurių žūsta sergančiųjų PL ląstelės, galutinai neišaiškinti. Progresuojanti neurodegeneracija gali būti ir trumpalaikio neurotoksinio epizodo, buvusio jaunystėje, atoki pasekmė ir nuolatinis degeneracinis procesas. Polinkį į parkinsonizmą po neuronus traumuojančio epizodo gali sąlygoti genetinė predispozicija.
Tarp mechanizmų, veikiančių neurodegeneraciją, nurodoma mitochondrijų disfunkcija, "oksidacinis stresas", ekscitotoksinų poveikis, neurotrofinių medžiagų trūkumas bei imuniniai mechanizmai.
Mitochondrijų disfunkcija ir oksidacinis metabolizmas
MPTP toksiškumą lemia mitochondrijų komplekso I slopinimas, išsekinantis ląstelės energetinius išteklius ir sukeliantys jų mirtį. Idiopatinės PL atveju substantia nigra pars compacta srityje irgi nustatoma 30-40% sumažėjęs komplekso I aktyvumas. Dėl šio defekto ląstelės energetinis nepakankamumas sudaro prielaidas kitiems žalingiems toksiniams ar genetiniams veiksniams pasireikšti.
Neuralinio metabolizmo metu išsiskiria stiprių oksidantų, kurių susidarymas ir suvartojimas normaliomis sąlygomis reguliuojamas. Oksiduojančios molekulės (vandenilio peroksidas, superoksidas, azoto oksidas, peroksilo ir hidroksilo radikalai) reaguoja su šalia esančiomis nukleorūgštimis, proteinais, lipidais ir kitomis molekulėmis, keisdamos jų struktūrą ir pažeisdamos ląsteles. Nustatyta, jog sergant PL padaugėja oksidantų ir padidėja "oksidacinis stresas".
Ekscitotoksinai
Persistuojanti glutamato NMDA receptorių aktyvacija didina intraląstelinio Ca jonų kiekį. Tai aktyvina proteazes, endonukleazes, fosfolipazes ir azoto oksido sintazes, skatina išsiskirti laisvuosius radikalus. Šis procesas toliau atpalaiduoja geležį nuo feritino, sužadina lipidų peroksidaciją ir sutrikdo mitochondrijų funkciją. Tokia intraląstelinių reakcijų grandinė nužudo ląstelę. Ekscitotoksikozės substantia nigra srityje priežastis galėtų būti padidėjęs glutamato išsiskyrimas.
Neurotrofiniai veiksniai
Neurotrofiniai veiksniai (NV) labai svarbūs neuronų išgyvenamumui ir diferenciacijai, kai šie formuojasi arba yra pažeisti. Nepakankamas NV kiekis sukelia apoptozinę neuronų mirtį. Kai kurie NV (GDNF, BDNF) pasižymi stipriu apsauginiu ir regeneraciniu poveikiu dopaminerginiams neuronams. Sergant PL, šių ir kitų neurotrofinių medžiagų trūkumas gali prisidėti prie dopaminerginių neuronų degeneracijos.
Pagrindinis neurocheminis defektas, sukeliantis PL reiškinius, yra ryškus dopamino trūkumas striatum sistemoje dėl sunykusių dopaminerginių substantia nigra (pars compacta) neuronų. Dopamino stokos įtaka smegenų žievės-gumburo-bazinių ganglijų sistemai yra gana sudėtinga - padidėja slopinamasis gama aminosviesto rūgšties (GASR) poveikis baziniuose ganglijuose, atsiranda daug ekstrapiramidinės sistemos slopinimo-dirginimo grandinių pokyčių, dėl kurių padidėja nucleus subthalamicus, globus pallidus vidinės dalies bei substantia nigra (pars reticulata) aktyvumas. Dėl to sustiprėja slopinamasis poveikis gumburui ir smegenų kamienui, sumažėja žievės motorinės zonos aktyvacija. Slopinamasis poveikis smegenų kamieno lokomotorinei sričiai pakeičia eiseną ir pozą; žievės motorinių sričių supresija tikriausiai sąlygoja akineziją, rigidiškumą ir tremorą.
Sergant PL, pakinta ir kitos neurotransmiterių sistemos: santykinis acetilcholino hiperaktyvumas striatum lygyje; noradrenalino ir serotonino pokyčiai dėl focus ceruleus ir raphe dorsalis pažeidimo.
Neuropatologiniai žymenys yra svarbiausi patvirtinant galutinę PL diagnozę. Klasikiniams PL patomorfologiniams bruožams priskiriama neuronų sunykimas, lydimas gliozės, ir Lewy kūneliai substantia nigra srityje. Lewy kūneliai yra eozinofiliniai hialino intarpai neuronų citoplazmoje, sudaryti iš neurofilamentų, tubulinių kompleksų, alfa-sinukleino ir ubikvitino. Smegenų kamiene nustatomų kūnelių skersmuo paprastai yra didesnis kaip 15 μm; jie turi tankią hialino šerdį. Smegenų žievėje aptinkami Lewy kūneliai yra mažesni ir neturi tankios šerdies. Lewy kūnelių susidarymo mechanizmas, jų reikšmė PL patogenezei ir neurodegeneracijai dar lieka neaiškūs. Šių kūnelių taip pat būna locus ceruleus, Meynerto pamatiniame branduolyje, nucleus dorsalis motorius n. vagi, pogumburyje bei kitose vietose. Kai kurie autoriai nurodo, jog beveik visiems PL pacientams Lewy kūnelių nustatoma ne tik smegenų kamiene, bet ir neocortex, todėl jie teigia, jog nėra griežtos ribos tarp demencijos su Lewy kūneliais ir PL.
Kartais neuropatologiniai radiniai yra dviprasmiški arba abejotini. Kai kuriems pacientams su tipine PL klinika būna sunykę substantia nigra neuronai, tačiau nėra Lewy kūnelių. Atvirkščiai, kartais nustatoma Lewy kūnelių, tačiau nėra substantia nigra degeneracijos ir netgi klinikinių PL reiškinių. Lewy kūnelių gali būti senyvų žmonių galvos smegenyse nesant jokių PL simptomų, taip pat sergant Alzheimerio liga, motorinio neurono liga, poūmiu sklerozuojančiu panencefalitu, ataksija-telangiektazija, Hallervorden-Spatz liga, todėl jie laikomi nespecifiniais konkrečiam patofiziologiniam mechanizmui. Neretai sergantiesiems PL nustatoma Alzheimerio ligai būdingų patologinių galvos smegenų pokyčių - neuritinių plokštelių ir neurofibrilinių tinklelių.
Ligos eiga - lėtai progresuojanti. Klinikai būdingas akinezinis-rigidinis (hipertoninis-hipokinezinis) sindromas ir tremoras. Tremoras. PL būdingas 4-6Hz dažnio distalinis nedidelės amplitudės ramybės tremoras, tačiau pasitaiko ir veiksmo tremoras arba ramybės ir veiksmo tremorų derinys. Dažniausiai prasideda vienos rankos arba kojos tremoras ir pamažu apima kitas galūnes; rečiau pasitaiko galvos, apatinio žandikaulio, liežuvio, liemens tremoras. Neretai rankų pirštų tremoras primena piliulių ritinimo ar pinigų skaičiavimo judesius. Atliekant judesį, tremoras trumpam išnyksta, sustojus - vėl atsinaujina; sustiprėja susijaudinus. Miegant tremoro nestebima. Tremoro pobūdis ligos eigoje gali keistis. Jis stebimas 79-90% pacientų, sergančių PL.
Rigidiškumas. Ekstrapiramidinis rigidiškumas būna 89-99% PL atvejų. Dėl vienodai padidėjusio agonistinių, antagonistinių ir sinergistinių raumenų tonuso pacientai jaučiasi sukaustyti. Dažnai prasideda kojų arba kaklo raumenų rigidiškumas. Atsiranda "boksininko" poza - galva ir liemuo palinkę į priekį, rankos pusiau sulenktos per alkūnes ir pritrauktos prie liemens, kojos truputį sulenktos per klubų ir kelių sąnarius. Pasyviai judinant galūnes (lankstant rankas per alkūnes, sukiojant plaštakas per riešo sąnarius), juntamas "dantračio" arba "krumpliaračio" fenomenas; tęsiant pasyvius judesius, pasipriešinimas paprastai didėja ("vaškinis rezistentiškumas").
Bradikinezija. Bradikinezija (sulėtėję judesiai) ir hipokinezija (skurdūs judesiai) aprašomi 77-98% PL atvejų. Sulėtėja ir pasunkėja eisena: žingsniai vis trumpėja, pacientas tarsi velka kojas. Sunku pradėti judesius, išnyksta automatiniai prisitaikomieji judesiai (nėra fiziologinių sinkinezių einant - acheirokinezė). Veidas praranda emocinę išraišką, nuskursta mimika (hipomimija), rečiau mirksima. Pacientai nesugeba vienu metu atlikti kelių kompleksinių motorinių užduočių ir priversti apsiriboti viena iš jų. Vis blogėja kasdieninė veikla: sunku pačiam pjaustyti maistą ir naudoti stalo įrankius, atsikelti, apsirengti, nusiprausti ir t.t.
Asimetrinė pradžia. 72-75% PL pacientų iš pradžių išryškėja vienos kūno pusės simptomai, tačiau tai nėra patikimas PL rodiklis, nes kitos ligos taip pat gali prasidėti asimetriškai, nors ir rečiau.
Posturalinis (vertikalios padėties) nestabilumas. Daugelis autorių šį simptomą nurodo kaip vieną pagrindinių PL požymių, tačiau ankstyvose PL stadijose jo paprastai nebūna. M. H. Hoehn ir M. D. Yahr duomenimis, per 5 metus nuo ligos pradžios posturalinis nestabilumas išryškėja 37% pacientų. Tai virtimas į priekį - propulsija, virtimas atgal - retropulsija, virtimas į šoną - lateropulsija. Šie simptomai ryškesni ligoniui einant ir užkliuvus, taip pat ligonį stumtelėjus į atitinkamą pusę. Ankstyvas posturalinis nestabilumas ir kritimai yra dažniausi pirmieji progresuojančio supranuklearinio paralyžiaus simptomai.
Teigiamas atsakas gydant levodopa preparatais. 94-100% pacientų, sergančių morfologiškai patvirtinta PL, gydymas levodopa preparatais esti efektyvus. Tačiau pažymėtina, jog levodopa efektyvumas nėra specifinis PL. Levodopa preparatai taip pat padeda 22-35% pacientų, sergančių progresuojančiu supranukleariniu paralyžiumi, 13-20% sergančiųjų multisistemine atrofija, neretai pacientams, sergantiems demencija su Lewy kūneliais ir parkinsoniniais simptomais. Šiais atvejais geresnis levodopos poveikis stebimas ligos pradžioje, vėliau - mažėja.
Kiti motoriniai simptomai: susmulkėjęs nelygus braižas - mikrografija, "sąstingio" (freezing) fenomenas einant (kai ligonis kelias sekundes negali žengti nė žingsnio), kalbos sutrikimai, jos monotonija. Vienu iš PL motorinių simptomų gali būti fokalinė, neretai skausminga distonija (dažniausiai - pėdų distonija, rečiau - blefarospazmas, hemidistonija), nesusijusi su gydymu levodopos preparatais ir dažniau atsirandanti ankstyvojo parkinsonizmo atveju (iki 60% atvejų, kai PL prasideda iki 40 metų), taip pat moterims.
Demencija. Daliai pacientų su PL atsiranda įvairaus laipsnio kognityvinių sutrikimų. Demencija išryškėja 25-40% PL atvejų, arba 6,6 karto dažniau negu to paties amžiaus kontroliniams asmenims. Dažniausiai kognityvinių defektų atsiranda vėliau ir jie yra mažiau ryškūs negu motorikos sutrikimai.
Depresija. Įvairių depresijos simptomų nustatoma apie 40% pacientų, sergančių PL. Jų atsiranda jau ankstyvose PL stadijose ir jie gali būti susiję su neurotransmiterių pokyčiais galvos smegenyse.
Autonominė (vegetacinė) disfunkcija. Sergantiesiems PL dažnai būna pakitusios ortostatinės reakcijos, tačiau jos paprastai nesukelia klinikinių simptomų. Gali sutrikti termoreguliacija, atsirasti virškinimo trakto ar šlapinimosi disfunkcija (ypač vidurių užkietėjimas), impotencija, padidėjęs prakaitavimas, hipersalivacija, riebaluota oda, tačiau apskritai ryškūs autonominiai sutrikimai (ypač reikšminga ortostatinė hipotenzija) būdingesnė multisisteminei atrofijai.
Psichoziniai simptomai. Jie nėra dažni sergant PL, ypač ligos pradžioje. Haliucinacijos dažniau atsiranda pacientams, vartojantiems dopaminerginius vaistus (apie 20%). Su vaistais nesusijusias haliucinacijas patiria tik 2-6% PL sergančių ligonių.
Kiti nemotoriniai simptomai. 80-90% sergančiųjų PL būna sutrikęs miegas. Neretai pasitaiko uoslės, regos sutrikimų (ypač spalvų suvokimo), sakadinių ir lėtųjų akių judesių sutrikimų, sensorinių simptomų (ypač parestezijų), skausmas, sialorėja, tačiau jų reikšmė diferencinei diagnostikai nenustatyta. Retesni simptomai - disfagija, pakitęs temperatūros jutimas, karščio pylimai, kojų raumenų mėšlungiai.
Klinikinė Parkinsono ligos diagnozė nustatoma remiantis paciento nusiskundimais, ligos anamneze ir klinikinio ištyrimo duomenimis. Specifinių PL žymenų nėra, todėl ankstyvą ligos stadiją nustatyti gali būti sunku.
Jau nuo seno PL apibūdinama akineziniu-rigidiniu sindromu, kuriam būdinga lėtai progresuojančių simptomų triada: tremoras, rigidiškumas ir bradikinezija. Klasikiniams ligos simptomams dažnai priskiriamas ir posturalinis nestabilumas, o dabar - ir asimetrinė ligos pradžia (iš pradžių atsiranda vienos pusės galūnių simptomai, tik vėliau išryškėja ir kitos pusės) ir geras atsakas gydant levodopos preparatais. Anksčiau PL diagnostikos kriterijai buvo bradikinezija ir rigidiškumas arba tremoras. Šių paprastų kriterijų jautrumas - 80%, tačiau specifiškumas - 30%. Kai yra mažiausiai 2 klasikinės triados simptomai ir nėra kitų priežasčių, galinčių sukelti parkinsonizmą, klinikinė ir patologinė diagnozės sutampa 76% atvejų.
Net ir laikantis diagnostikos kriterijų, iki 25% atvejų klinikinė PL diagnozė patomorfologiškai nepasitvirtina. Ir atvirkščiai, 10-20% pacientų, kuriems kliniškai diagnozuotos kitos ligos, po mirties nustatoma patologinių PL žymenų: sunykę substantia nigra neuronai, gliozė ir Lewy kūneliai. Nesutapimų priežastis dažniausiai yra ta, jog pagrindinių ekstrapiramidinės sistemos pažeidimo simptomų dažnai pasitaiko ir sergant kitomis, ypač neurodegeneracinėmis, ligomis.
1999m. pasiūlyta diagnostinė PL klasifikacija, pagal kurią kliniškai diagnozuojama galima ir tikėtina PL. PL diagnozė patvirtinama tik gavus histopatologinio tyrimo rezultatus. Tikėtinai PL diagnozei nustatyti reikia 3 iš 4 būdingų simptomų (ramybės tremoras, bradikinezija, rigidiškumas, asimetrinė pradžia), mažiausiai 3 metų parkinsoninių simptomų trukmės ir aiškaus teigiamo dopaminerginių vaistų poveikio. Galimos PL diagnozės kriterijai yra šie: 2 iš 4 būdingų simptomų, simptomų trukmė gali būti mažesnė kaip 3 metai, pacientas nebūtinai turi būti jau gydytas dopaminerginiais vaistais. Pagal šią klasifikaciją, jei nėra ar nebuvo teigiamo efekto gydant tinkamomis dopaminerginių vaistų dozėmis, reikia ieškoti kitos diagnozės. Patvirtintai diagnozei reikia galimos ar tikėtinos PL diagnozės klinikinių kriterijų ir neuropatologinio patvirtinimo atlikus autopsiją.
Parkinsono ligos diagnostika remiasi klinikiniais kriterijais, nes specifinių neurovizualinių tyrimų, patvirtinančių PL, nėra. MRT T2 pjūviuose gali būti nustatoma suplonėjusi substantia nigra pars compacta. Pozitronų emisijos tomografija su fluoro radioizotopu žymėta levodopa (18F-dopa-PET) ir vieno fotono emisijos kompiuterinė tomografija (SPECT) PL pacientams rodo sumažėjusi striatum srities (ypač putamen užpakalinės dalies) metabolizmą. Neurovizualinius diagnostinius tyrimus tikslinga atlikti norint ekskliuduoti kitas ligas, sukeliančias parkinsoninį sindromą.
Sergančiojo PL būklės standartizuotam vertinimui ir gydymo efektyvumo stebėjimui siūloma naudoti "Unifikuotą Parkinsono ligos vertinimo skalę" .
Klinikiniai reiškiniai, būdingesni kitai patologijai nei PL:
Vaistų sukeltas parkinsonizmas sudaro apie 4% visų parkinsonizmo atvejų. Dažniausiai parkinsoninius simptomus sukelia neuroleptikai, vartojami psichozėms gydyti, pvz., haloperidolis, chlorpromazinas ir kt. Laikinus parkinsonizmo reiškinius gali sukelti epilepsijai gydyti skiriami valproatai, fenitoinas, vyresniems pacientams - metoklopramidas, kalcio kanalų blokatoriai, alfa metildopa, kaptoprilis, litis, vinkristinas.
Panašių į PL simptomų gali atsirasti sergant kitomis ligomis. Bent vienas parkinsonizmo triados simptomas būna beveik 50% žmonių, sulaukusių 85 metų. Kraujagyslinės kilmės parkinsonizmas gali būti dėl dauginių smulkių galvos smegenų, ypač pamato nervinių mazgų srities, infarktų. Aprašoma Alzheimerio ir Parkinsono ligų koegzistencija: iki 23% pacientų, sergančių Alzheimerio liga, atitinka ir PL kriterijus. Su PL dažnai painiojamas esencialinis (šeiminis) tremoras. Pastarajam būdingesnis ne ramybės, o padėties arba veiksmo tremoras, taip pat galvos ir balso klosčių tremoras, šeiminė anamnezė. PL gali imituoti Wilsono liga, skydliaukės patologija, hidrocefalija, galvos smegenų navikai, daugelis neurodegeneracinių ligų, kurių metu parkinsonizmas atsiranda esant kitų klinikinių reiškinių ("parkinsonizmas-plius" sindromas).
Ligoniui ir jo giminėms dažnai reikia padėti prisitaikyti prie lėtinės progresuojančios ligos. Tinkama ligoniui skirta literatūra, savitarpio pagalbos grupės (sergančiųjų draugijos), psichologo ir socialinio darbuotojo konsultacijos yra labai svarbios kompleksinio gydymo grandys.
Fiziniai pratimai tiesiogiai nemažina bradikinezijos, tremoro ar rigidiškumo, tačiau gerina ligonio funkcinę veiklą, didina jo mobilumą ir nuotaiką. Rekomenduojama individuali kineziterapija, ergoterapija, prireikus logopedinė terapija.
Sergantiems Parkinsono liga nėra specialios dietos, tačiau reikia prisiminti, kad maistinės aminorūgštys sunkina levodopos absorbciją virškinimo trakte ir jos transportą į smegenis. Tai gali uždelsti levodopos veikimo pradžią ar susilpninti jos poveikį, todėl rekomenduojama gerti levodopą 1 val. prieš valgį ar po jo, taip pat mažinti ar perskirstyti baltymų kiekį maiste, jų daugiausia vartoti per vakarienę.
Pagrindinis Parkinsono ligos gydymo tikslas kiek įmanoma sumažinti funkcinės veiklos sutrikimą. Tam siūloma keletas vaistų grupių, kurių kiekviena pasižymi savo pliusais ir minusais, daugiau ar mažiau specifiškai veikia vieną ar kitą parkinsonizmo simptomą. Svarbu pabrėžti, kad Parkinsono ligos gydymas turi būti labai individualus, pritaikytas konkrečiam ligoniui. Gali ir turi skirtis dirbančiojo ir pensininko, jauno ir senyvo paciento, pradinių ir vėlyvų ligos stadijų gydymas. Kada pradėti vartoti antiparkinsoninius vaistus? Kol kas trūksta akivaizdžių įrodymų, kad šie preparatai (su kai kuriomis išimtimis) būtų efektyvūs iki atsirandant parkinsonizmo simptomams. Antra vertus, klinikinis Parkinsono ligos pasireiškimas yra jau įsisenėjusios ligos stadija (parkinsonizmo simptomų atsiranda jau esant labai ryškiai substantia nigra degeneracijai), todėl sunku tikėtis ypatingo vaistų efektyvumo. Šiandienos požiūriu gydymas vaistais indikuotinas tik tada, kai yra funkcinės veiklos (ypač motorinės) sutrikimų.
Funkcinės veiklos sutrikimas nustatomas įvertinus:
Kurį ar kuriuos preparatus pasirinkti pirmiausia, priklauso nuo daugelio aplinkybių: paciento amžiaus, atliekamo darbo, vaisto specifinių savybių, galimų šalutinių reiškinių. Visada būtina prisiminti, kad pradėtą gydymą reikės tęsti praktiškai visą paciento gyvenimą, o vaistų (levodopos ir kt.) sukelti šalutiniai reiškiniai dažnai neišvengiami.
Aptarsime pagrindinius antiparkinsoninius preparatus, jų skyrimo indikacijas, kontraindikacijas, galimus šalutinius reiškinius bei jų šalinimo būdus.
Levodopa
Levodopa + karbidopa.
Levodopa + benserazidas.
Levodopos preparatai laikomi "aukso standartu" gydant Parkinsono ligą. Jų atradimą ir įdiegimą į praktiką XX a. šeštajame dešimtmetyje galima laikyti vienu žymiausiu pasaulinės farmakoterapijos laimėjimu. Iki šiol levodopos preparatai išlieka pagrindiniai ir efektyviausi, kuriuos anksčiau ar vėliau turi vartoti visi sergantieji Parkinsono liga.
Žinoma, kad esminis Parkinsono ligos patogenezės mechanizmas - dopamino trūkumas. Tačiau grynas dopaminas nepraeina pro hematoencefalinį barjerą ir dėl šios priežasties negali būti vartojamas parkinsonizmui gydyti. Levodopa yra metabolinis dopamino pirmtakas (L3,4-dihidroksifenilalaninas), išgertas nesunkiai praeinantis pro hematoencefalinį barjerą. Daugiau kaip 95% levodopos labai greitai dekarboksilinama į levodopą periferijoje, todėl tik apie 1 % preparato praeina pro hematoencefalinį barjerą ir pasiekia striatum. Todėl dabar levodopa visada skiriama kartu su periferiniu dekarboksilazės inhibitoriumi - karbidopa arba benserazidu, kuris labai padidina nemetabolizuotos vaisto frakcijos kiekį, patenkantį į CNS. Dekarboksilazės inhibitorius iki 80% sumažina levodopos dozę, kartu sumažindamas dopaminerginių šalutinių reiškinių - pykinimo, vėmimo, hipotenzijos, tachikardijos ir kitų - tikimybę. Pykinimas ir vėmimas sužadinamas pailgųjų smegenų chemorecepcinėje zonoje (area postrema), kur nėra hematoencefalinio barjero.
Pradėjus simptominį gydymą levodopos preparatais, paprastai gaunamas greitas ir geras efektas. Ligos simptomai (rigidiškumas, tremoras, bradikinezija) labai susilpnėja. Nors standartiniai levodopos preparatai yra trumpai veikiantys, teigiamas jų poveikis gydymo pradžioje trunka visą parą. Tai aiškinama išlikusiu nigrostriatinės srities neuronų gebėjimu įsisavinti levodopą, produkuoti iš jos dopaminą ir lėtai išskirti jį į sinapsinį plyšį. Deja, ligai progresuojant ir didėjant degeneravusių neuronų skaičiui, levodopos absorbcija silpnėja, didžioji jos dalis neįsisavinama ir lieka periferijoje. Pacientai pajunta, kad net kelis kartus per parą vartojamo vaisto nepakanka. Atsiranda epizodų, kai, praėjus 2-3val. po standartinio levodopos preparato pavartojimo, jo veikimas staiga susilpnėja ar "dingsta". Todėl tenka didinti dozę ir dažniau ją vartoti. Dar vėliau pastebima, kad ir padidintos dozės nepakankamai efektyvios, kartais būklė net pablogėja, ryškiai sutrinka judesiai (motorinės fliuktuacijos ir diskinezijos).
Motorinės fIiuktuacijos - tai paciento motorinės veiklos kitimai vartojant antiparkinsoninius vaistus. Jos gali būti: "įjungimo išjungimo" (on-off) - staigūs, nenuspėjami, trumpalaikiai motorinės funkcijos svyravimai (nuo didžiausio diskinezinio judrumo iki visiško sąstingio), nepriklausantys nuo vaistų dozės; "nusidėvėjimo" (wearing off) - greičiau blogėjanti motorinė funkcija vartojant levodopą: greičiau grįžta rigidiškumas, tremoras, atsiranda autonominė (vegetacinė) disfunkcija (prakaitavimas, tachikardija, kraujospūdžio svyravimai), depresija, nerimas ir kt.; "sąstingis" (freezing) - einantis ligonis staiga, trumpai negali žengti žingsnio (dažniausiai būna pradedant eiti, apsisukant, einant pro duris ir kt.).
Diskinezijos - nevalingi judesiai, paprastai chorėjiniai, taip pat distoniniai, miokloniniai ir kt., priklausantys nuo antiparkinsoninių vaistų dozavimo. Diskinezijos pasireiškia kintant levodopos koncentracijai kraujo serume. Jos gali būti didžiausios dozės (peak dose), dvifazės, tarpdozinės.
Distonijos (galūnių, kraniocervikalinė, blefarospazmas, distoninės pozos) dažniausiai atsiranda mažėjant levodopos koncentracijai, ypač naktį ir rytą: "dozės pabaigos" (end-of dose) ir "išjungimo" fazės (off period) distonijos.
Motorinės fliuktuacijos ir diskinezijos ypač dažnos jaunesniems žmonėms (ypač moterims) ir gerokai retesnės Parkinsono liga sergantiems vyresniems kaip 70 metų asmenims. Daugeliui ligonių (nuo 50% iki 90%) motorinių komplikacijų atsiranda praėjus 5-10 metų nuo levodopos vartojimo pradžios. Nedidelės ir mažai varginančios gydymo pradžioje šios komplikacijos ilgainiui ryškėja ir sukelia ryškią negalią. Motorinių komplikacijų atsiradimo mechanizmas nėra visai aiškus, tačiau manoma, kad jį lemia pulsacinė dopamino receptorių stimuliacija. Progresuojant Parkinsono ligai, nyksta striatinės dopamino terminalės, todėl sumažėja jų gebėjimas išlyginti plazmos levodopos svyravimus. Šie svyravimai susidaro dėl vaisto koncentracijos kitimų išgėrus eilinę levodopos tabletę. Normaliomis sąlygomis dopamino receptoriai stimuliuojami tolygiai, tačiau, vartojant levodopą, dėl jos koncentracijos kitimo kraujyje dopamino receptorius pasiekia tai didelės, tai mažos dopamino koncentracijos. Tokia kintanti ("pulsacinė") dopamino receptorių stimuliacija sukelia posinapsinius pokyčius, dėl kurių, manoma, pasireiškia motorinės fliuktuacijos ir diskinezijos.
Vadovaujantis šia teorija, galima teigti, kad ilgai veikiančios levodopos formos gali sumažinti motorinių komplikacijų riziką ir jas vartoti tikslingiau negu standartinius trumpai veikiančius levodopos preparatus. Taip pat tikslinga levodopos preparatus (ir standartinius, ir ilgai veikiančius) skirti dažniau ar derinti su KOMT inhibitoriais, ilginančiais levodopos skilimo laiką. Nors atlikti keli tarptautiniai daugiacentriai tyrimai, lyginantys tarpusavyje standartinius ir ilgai veikiančius veikimo levodopos preparatus, iš esmės neįrodyta, kad, vartojant ilgai veikiančius preparatus, motorinių komplikacijų atsiranda vėliau negu gydant standartinėmis formomis, tačiau įrodyta, kad ilgai veikiančiais preparatais palaikoma pastovesnė levodopos plazmos koncentracija, mažiau ryškus "nusidėvėjimo" (wearing off) fenomenas, ilgesnis veikimo (on) laikas, rečiau pykina, galima rečiau vartoti vaistus. Ilgai veikiantys preparatai, lyginant su standartiniais, labiau pagerina ligonio kasdienę veiklą ir emocinę būklę.
Ilgai veikiantys preparatai ypač tinka, kai yra vaisto "nusidėvėjimo" (wearing off) fenomenas, tačiau mažiau efektyvūs esant "įjungimo-išjungimo" (on-off) fenomenui. Jie gali šiek tiek sumažinti "didžiausios dozės" diskineziją, tačiau mažai veikia ar net sustiprina kitokio tipo, pvz., dvifazę, diskineziją. Ilgai veikiančius preparatus tikslinga skirti vakare, o ryte dėl greitesnio poveikio pradžios dažniau tinka standartinės ar dar greičiau (nors trumpiau) veikiančios tirpios levodopos formos. Pažymėtina, kad norint greitesnio ilgai veikiančių formų poveikio, galima perlaužti tabletę per pusę ar padidinti dozę. Tirpioji levodopos forma skiriama ne tik norint greito poveikio, bet ir tada, kai pacientui sutrikęs rijimas (disfagija) ar jis maitinamas per nosiaryklės vamzdelį.
Be motorinių fliuktuacijų ir diskinezijos, levodopa taip pat gali sukelti neuropsichinių problemų (kognityvinių sutrikimų, psichozes, sumišimą). Ligai progresuojant, atsiranda ir nuo levodopos nepriklausomų simptomų, nekoreguojamų levodopos preparatais: posturalinis (vertikalios padėties) nestabilumas, kritimai, autonominė (vegetacinė) disfunkcija, demencija.
Pastaraisiais metais dažnai kalbama apie levodopos toksiškumą, kurį lemia jos generuojamų citotoksinių laisvųjų radikalų sukeliamas oksidacinis stresas ir neuronų degeneracija. Todėl siūloma mažinti levodopos dozes bei kuo vėliau pradėti gydyti levodopos preparatais. Ar tai iš tikrųjų pagrįsta? Dabar tikrai įrodyta, kad oksidacinis stresas svarbus Parkinsono ligos patogenezei. Teoriškai levodopa gali sukelti oksidacinį stresą per autooksidaciją ar per jos dekarboksilinimą į dopaminą. Įrodyta, kad levodopa in vitro iš tikrųjų yra toksiška kultivuojamiems dopaminerginiams neuronams. Tačiau neįrodyta, kad levodopa gali būti toksiška žmonėms, sergantiems Parkinsono liga. Kad levodopa netoksiška in vivo, rodo šie faktai:
Kyla klausimas kada, įvertinus praktiškai neišvengiamus levodopos šalutinius reiškinius, reikėtų pradėti gydyti levodopos preparatais? Vienareikšmio atsakymo nėra. Kadangi levodopos sukeliamos komplikacijos dažnesnės jauniems pacientams, jiems pirmiausia reikėtų skirti kitus antiparkinsoninius vaistus. Ryškai sutrikus funkcinei veiklai, būtina pradėti gydyti levodopa. Kai kurių autorių nuomone, levodopą tikslinga pradėti vartoti anksti, nes:
Pradedant gydymą, geriausiai skirti mažas levodopos dozes (50-100mg 2 kartus per parą), laipsniškai (per kelias savaites) jas didinti iki patenkinamo klinikinio efekto. Norint greitesnio efekto, galima pradėti gydyti po 100mg levodopos 3 kartus per parą, bet tada dažnesni šalutiniai reiškiniai (pykinimas, vėmimas, hipotenzija). Pasiekus klinikinį efektą, skiriama mažiausia efektyvi dozė, kuri ankstyvose ligos stadijose siekia 300-400mg, o įsisenėjus ligai 800-1 000 mg (iki 2000 mg) per parą. Progresuojant ligai, levodopos dozė paprastai didinama, derinant su kitų grupių antiparkinsoniniais vaistais. Jei neefektyvi didesnė kaip 1 000 mg levodopos dozė, ligonis greičiausiai serga ne Parkinsono liga, o atipiniu parkinsonizmu, kuomet paprastai neefektyvūs ir kiti antiparkinsoniniai vaistai.
Ilgai veikiančių preparatų biologinis įsisavinimas sudaro tik apie 70% standartinės formos preparatų, todėl dozės turėtų būti 20-30% didesnės. Šių preparatų paprastai skiriama dieną ir vakare (ypač prieš miegą), o atsikėlus ryte dažniau vartojamos greičiau veikiančios standartinės ar tirpiosios levodopos formos.
Kartais net mažas levodopos dozes vartojančius ligonius vargina pykinimas, vėmimas ar hipotenzija. Manoma, kad tai lemia per mažos karbidopos ar benserazido dozės (gaunamos su sudėtiniais levodopos preparatais), nes periferinės dekarboksilazės inhibicijai paprastai reikia apie 75 mg karbidopos ar benserazido. Periferinis dopamino receptorių antagonistas domperidonas, skiriamas po 1020mg 30min. prieš kiekvieną levodopos dozę, gali efektyviai slopinti pykinimą ar vėmimą.
Levodopą tikslingiausia gerti esant tuščiam skrandžiui, nes pagerėja jos absorbcija ir išvengiama konkurencijos su dietos baltymais, nors informaciniuose vaistų lapeliuose dažniausiai siūloma levodopą gerti valgant. Tai lėtina jos absorbciją, todėl su maistu levodopą tikslinga skirti tik tada, kai išgerta tabletė sukelia pykinimą ar vėmimą. Praktiškai levodopa turėtų būti geriama 1 val. prieš valgį ar po jo.
Dopamino agonistai
Lietuvoje registruoti bromokriptinas, pramipeksolis, ropinirolis.
Tai efektyviausi po levodopos antiparkinsoniniai preparatai. Skiriami monoterapijai ankstyvoms Parkinsono ligos stadijoms gydyti, efektyvumu beveik prilygsta levodopai ir gali atitolinti būtinybę ją vartoti. Vartojami kartu su levodopa, dopamino agonistai pailgina levodopos veikimo laiką bei mažina levodopos sukeltas motorines fliuktuacijas. Skiriant dopamino agonistus kartu su levodopa, paprastai reikia 10-30% mažinti levodopos dozę. Dopamino agonistams priklauso skirtingų savybių vaistai, tiesiogiai stimuliuojantys dopamino receptorius. Dopamino agonistai tiesiogiai veikia striatinius dopamino receptorius ir nepriklauso nuo degeneruojančių dopaminerginių neuronų. Skirtingai negu vartojant levodopą, plazmos aminorūgštys nekonkuruoja su dopamino agonistų absorbcija virškinimo trakte ir transportu į CNS. Dopamino agonistai tolygiau negu levodopa stimuliuoja dopamino receptorius ir negeneruoja laisvųjų radikalų bei nesukelia oksidacinio streso. Dopamino agonistai gali turėti neuroprotekcinį poveikį, tačiau jie nesustabdo ligos progresavimo. Dopamino agonistai, kaip ir levodopa, negydo sąstingio (freezing), posturalinio nestabilumo, autonominės (vegetacinės) disfunkcijos, demencijos.
Bromokriptinas yra seniausiai vartojamas dopamino agonistas, ergo derivatas, daugiausia veikiantis dopamino D2 receptorius. Pradinė dozė (l ,25 mg) didinama laipsniškai kas savaitę po 1,25mg iki vidutinės palaikomosios 7,530 mg per parą dozės, suvartojamos per 2-3 kartus.
Pramipeksolis - naujos kartos neergolino grupės dopamino agonistas, selektyviai stimuliuojantis D2 ir D3 dopaminerginius receptorius. Skirtingai nuo bromokriptino, nestimuliuoja serotoninerginių ir tik silpnai stimuliuoja alfa adrenerginius receptorius. Pramipeksolis ypač tinka monoterapijai gydant ankstyvas Parkinsono ligos stadijas. Vėlesnėse ligos stadijose jo efektyvumas panašus į kitų dopamino agonistų. Pradinė 0,125 mg 3 kartus per parą dozė didinama laipsniškai po 0,75 mg kas savaitę iki vidutinės 0,375-4,5 mg per parą, suvartojamos per 3 kartus.
Ropinirolis - naujos kartos neergolino grupės dopamino agonistas. Selektyviai stimuliuoja D2 ir D3 dopaminerginius receptorius, bet neveikia alfa ir beta adrenerginių, serotoninerginių receptorių, GASR. Skiriamas monoterapijai ankstyvose Parkinsono ligos stadijose arba kartu su levodopa (didina pastarosios efektyvumą ir mažina jos sukeliamas diskinezijas). Pradinė dozė - po 0,25mg 3 kartus per parą. Dozė didinama po 0,5-1 mg kas savaitę iki palaikomosios 1,5-3 mg per parą dozės, suvartojamos per 3 kartus.
Dažniausi dopamino agonistų šalutiniai reiškiniai yra pykinimas, vėmimas, ortostatinė hipotenzija, haliucinacijos, psichozės. Retas, bet svarbus šalutinis reiškinys - staigūs nenuspėjami mieguistumo priepuoliai (sleep attacks), kurie gali prasidėti be jokio nuovargio ir būti pavojingi vairuojant transporto priemones. Šalutiniai reiškiniai dažniausiai pasireiškia pradėjus gydymą ir paprastai sumažėja ar visai išnyksta po kelių dienų. Dėl šios priežasties dopamino agonistų dozę reikia didinti labai pamažu.
Anticholinerginiai preparatai
Tai triheksifenidilis, biperidenas.
Normaliai baziniuose ganglijuose (striatum) yra pusiausvyra tarp dopamino ir acetilcholino. Sergant Parkinsono liga, sumažėja dopamino rezervas, todėl susidaro reliatyvus acetilcholino perteklius. CNS veikiantys anticholinerginiai vaistai, mažindami acetilcholino persvarą, palengvina parkinsonizmo simptomus.
Anticholinerginiai preparatai - seniausia antiparkinsoninių vaistų klasė - vartojama iki šiol, nors jų skyrimo indikacijos dėl dažno šalutinio poveikio gana siauros. Lietuvoje šie preparatai vis dar vartojami pernelyg dažnai. Anticholinerginiai preparatai efektyviausiai veikia tremorą ir gerokai mažiau rigidiškumą ir bradikineziją. Šie preparatai taip pat mažina seilėtekį. Kartais jų gali būti skiriama kartu su levodopos preparatais, ypač esant motorinėms fliuktuacijoms.
Dažni šalutiniai reiškiniai riboja anticholinerginių preparatų skyrimą. Svarbiausi šalutiniai reiškiniai yra atminties sutrikimai, sumišimas, haliucinacijos. Jie dažniausia pasireiškia vyresniems ligoniams, nors gali būti ir jauniems, neturintiems kognityvinių sutrikimų. Vyresnis amžius ir demencija yra anticholinerginių preparatų CNS toksiškumo rizikos veiksnys, todėl šie preparatai nerekomenduojami vyresniems kaip 70 metų ar turintiems kognityvinių sutrikimų pacientams. Kiti dažni šalutiniai reiškiniai yra burnos džiūvimas, sutrikusi rega, sedacija, disforija, vidurių užkietėjimas, šlapimo susilaikymas, tachikardija. Taip pat gali atsirasti diskinezija.
Anticholinerginių preparatų pradedama skirti po 0,5-1 mg ir laipsniškai dozė didinama iki 2 mg 3 kartus per parą valgant. Nutraukti šių preparatų vartojimą reikia labai pamažu, kad nepasireikštų nutraukimo sindromas ir nepaūmėtų parkinsonizmas.
Amantadinas (Amantadin, PK-Merz)
Tai antivirusinis preparatas, kurio antiparkinsoninis efektyvumas pastebėtas atsitiktinai. Jo veikimo mechanizmas nėra visiškai aiškus. Manoma, kad amantadinas skatina atsipalaiduoti dopaminą, slopina jo reabsorbciją, stimuliuoja dopamino receptorius, galbūt turi periferinį anticholinerginį ir neuroprotekcinį poveikį. Neseniai nustatyta, kad amantadinas yra NMDA receptorių antagonistas. Jis yra antagonistas glutamatui, pagrindiniam sujaudinančiam neurotransmiteriui, veikiančiam iš esmės priešingai negu dopaminas. Tikriausiai tai daugiausia ir lemia jo teigiamą antiparkinsoninį efektą.
Amantadinas efektyviausiai veikia rigidiškumą ir bradikineziją, bet mažiau efektyviai tremorą. Amantadinas infuzijomis (PK-Merz) yra pirmiausiai pasirenkamas vaistas rigidinėms-akinezinėms krizėms gydyti (200mg inf. į v. 1-3 kartus per parą) (kitas vaistas, tinkantis šioms būklėms koreguoti - dopamino agonistas apomorfinas - Lietuvoje neregistruotas). Amantadinas esti efektyviausias pirmaisiais vartojimo metais, vėliau jo efektyvumas gali mažėti. Yra duomenų, kad amantadinui būdingas neuroprotekcinis poveikis, o jo ilgalaikis vartojimas ilgina ligonio išgyvenamumą. Amantadino dozė laipsniškai didinama iki 100mg (l tab.) 2-3 kartus per parą, suvartojant ne vėliau kaip iki 16val. Jis išsiskiria per inkstus, todėl ligoniai, kuriems yra inkstų nepakankamumas, taip pat senyvi, turėtų būti atidžiai stebimi ir gauti mažesnes amantadino dozes. Vaisto vartojimas nutraukiamas pamažu.
Pagrindiniai šalutiniai reiškiniai yra sumišimas, haliucinacijos, nemiga, naktiniai košmarai. Jie dažnesni vyresniems ar kartu su amantadinu kitus antiparkinsoninius vaistus vartojantiems žmonėms. Kartais gali pasireikšti kulkšnelių edema, liveda reticularis (marmurinė oda).
KOMT inhibitoriai
Entakaponas. (Kito KOMT inhibitoriaus - tolkapono vartojimas dėl pasitaikiusių sunkių šalutinių reiškinių, sukėlusių net mirtį, daugelyje šalių uždraustas ar ribojamas. Šis preparatas į Lietuvą dabar netiekiamas.)
Tai naujausia antiparkinsoninių vaistų klasė, vartojama tik kartu su levodopos preparatais.
KOMT (katechol-O-metiltransferazė) metabolizuoja levodopą ir dopaminą periferinėje ir centrinėje nervų sistemoje. KOMT inhibitoriai slopina KOMT periferijoje (tolkaponui būdinga ir nestiprus centrinis poveikis). Sergant Parkinsono liga, KOMT inhibitoriai mažina levodopos periferinį katabolizmą į 3-0-metildopą, gerina levodopos patekimą ir suvartojimą CNS, iki 75% pailgina levodopos skilimo pusperiodį, stabilizuoja jos koncentraciją kraujo plazmoje, padeda išvengti staigaus levodopos koncentracijos padidėjimo, galimai susijusio su motorinėmis fliuktuacijomis. KOMT inhibitoriai kliniškai stiprina levodopos poveikį bei mažina jos poreikį ir komplikuotos, ir nekomplikuotos (be motorinių fliuktuacijų) Parkinsono ligos atveju. Jie 26-40% sutrumpina blogos motorinės funkcijos (off) periodus ir 15-25% pailgina geras motorinės funkcijos (on) periodus. Dabartiniais duomenimis, KOMT inhibitoriai ypač indikuotini, kai yra greitai praeinantis levodopos poveikis, jos veikimo "nusidėvėjimo" (wearing off) fenomenas. Juos vartojant, nuo 16% iki 40% galima sumažinti levodopos dozę.
Jau yra duomenų, rodančių, kad KOMT inhibitoriai, vartojami iš karto pradėjus gydyti levodopa, gali sumažinti pulsacinės striatinių dopamino receptorių stimuliacijos riziką ir kartu motorines fliuktuacijas. Jei ši koncepcija pasitvirtintų, tai levodopa visą laiką turėtų būti skiriama su KOMT inhibitoriais, kaip dabar skiriama su dekarboksilazės inhibitoriais.
Entakapono skiriama po 200 mg (1 tab.) kartu su kiekviena standartine levodopos/karbidopos ar levodopos/benserazido doze. Didžiausia rekomenduojama dozė - po 200 mg dešimt kartų per parą, t.y. 2000 mg. Kadangi Entakapona stiprina levodopos veikimą, norint sumažinti galimus dopaminerginius šalutinius reiškinius, pvz., diskineziją, pykinimą, haliucinacijas, dažnai pirmosiomis gydymo juo dienomis 10-30% reikia sumažinti levodopos dozę, kartu ilginant vartojimo intervalus ir (arba) mažinant kiekvieną levodopos dozę. Vartojant levodopos/benserazido preparatus, kartais reikia daugiau sumažinti levodopos dozę negu vartojant levodopos/karbidopos preparatus.
Kontraindikacijos yra padidėjęs jautrumas entakaponui, nėštumas ir žindymas, kepenų nepakankamumas, feochromocitoma, buvęs piktybinis neurolepsinis sindromas ar netrauminė rabdomiolizė. Nevartoti kartu su neselektyviais MAO-A ir MAO-B inhibitoriais. Galima vartoti kartu su selegilinu. Dabartiniais duomenimis, Entakapono nesutrikdo kepenų funkcijos ir nesukelia rabdomiolizės, todėl jį vartojant nebūtina tikrinti kepenų fermentus.
Kadangi KOMT inhibitoriai didina levodopos suvartojimą CNS, gali didinti dopaminerginius šalutinius reiškinius, ypač diskineziją. Diskinezija dažniausiai pasireiškia pirmąją KOMT inhibitorių vartojimo savaitę ir paprastai sumažėja bei suretėja 20-30% sumažinus levodopos dozę. Jos atsiradimo (padažnėjimo) tikimybė daug didesnė ligoniams, jau turintiems diskineziją. Kiti dažnesni šalutiniai reiškiniai yra pykinimas, viduriavimas, pilvo skausmas, nemiga, nuovargis. Šlapimas gali nusidažyti rausvai ruda spalva.
Selegilinas
Selegilinas yra selektyvus MAO-B inhibitorius. Manoma, kad jis gali turėti neuroprotekcinį poveikį, nesusijusį su MAO-B slopinimu, ir galbūt sąlygotą laisvųjų radikalų, susidarančių oksidacinio dopamino metabolizmo metu, blokavimo. Eksperimentiniai tyrimai su laboratoriniais gyvūnais įrodė, kad selegilinas gali sustabdyti parkinsoninio sindromo, sukelto MPTP, progresavimą. Įrodyta, kad selegilinas apsaugo motorinius neuronus nuo toksiškumo in vitro ir laboratoriniuose tyrimuose in vivo. Kai kurių klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad selegilinas, vartojamas po 5 mg 2 kartus per parą, pristabdo iki tol negydytų parkinsonizmo simptomų progresavimą, tačiau vėlesnės mokslinės studijos, deja, nepatvirtino pirminių teigiamų rezultatų. Nepasitvirtino ir nuogąstavimas, kad selegilinas, vartojamas kartu su levodopa, gali didinti mirtingumą.
Dėl galimo neuroprotekcinio poveikio selegiliną rekomenduojama skirti monoterapijai kaip pradinį gydymą sergant Parkinsono liga. Jį taip pat galima skirti kartu su levodopa, tačiau dėl padidėjusio dopaminerginio poveikio gali padažnėti diskinezija ir neuropsichiniai šalutiniai reiškiniai, ypač vyresniems ligoniams.
Selegilinas toleruojamas gerai. Paprastai jo skiriama po 5mg 2 kartus per parą (rytą ir per pietus), bet gali būti skiriamos ir mažesnės dozės (po 5mg kas antrą dieną). Tai ypač rekomenduojama vyresniems pacientams ar esant šalutinių reiškinių.
Vitaminas E (tokoferolis)
Vitaminas E pasižymi antioksidacinėmis savybėmis. Teiginiai, kad vitaminas E turi neuroprotekcinį poveikį ir gali apsaugoti nuo Parkinsono ligos, nebuvo patvirtinti klinikinėmis studijomis.
Nemotorinių Parkinsono ligos simptomų gydymas
Kognityvinių (demencijos), depresinių, psichozinių, miego ir kt. sutrikimų sergant Parkinsono liga gydymo principai mažai kuo skiriasi nuo bendrųjų šių sutrikimų gydymo pricipų.
Atsiradus kognityvinių sutrikimų, būtina sumažinti ar visiškai nutraukti antiparkinsoninių preparatų vartojimą. Galima mėginti vartoti acetilcholinesterazės inhibitorius (donepezilį ir kt), nors jų efektyvumas šiuo atveju dar nėra įrodytas. Psichozių gydymui, sumažinus ar nutraukus antiparkinsoninių vaistų vartojimą, rekomenduojamos mažos klozapino, kvetiapino, risperidono dozės. Nerekomenduojama skirti haloperidolio, olanzapino, galinčio sunkinti motorikos sutrikimus. Depresijai gydyti, sergant Parkinsono liga, rekomenduojami selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI), rečiau - tricikliai antidepresantai. Nerimo sutrikimai gydomi trumpai veikiančiais benzodiazepinais ir selektyviais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais. Prireikus gydoma ortostatinė hipotenzija, šlapinimosi ir tuštinimosi, miego sutrikimai, koreguojama seksualinė disfunkcija.
Chirurginis gydymas gali būti naudingas ligoniams, kuriems gydymas vaistais nebeefektyvus ar sukelia stiprius ir nekoreguojamus šalutinius reiškinius.
Destrukcinė intervencija
Talamotomija. Tai seniausia procedūra, kuri buvo atliekama dar iki levodopos. Įrodyta, kad ventrolateraliniame gumburo branduolyje dauguma kylančiųjų laidų iš smegenėlių ir globus pallidus eina į smegenų žievę. Remiantis šiais duomenimis, buvo pasiūlyta, vyraujant rigidiškumui, išjungti priešakinį, o vyraujant tremorui, - užpakalinį arba tarpinį ventrolateralinius gumburo branduolius. Didelė praktinė patirtis parodė, kad geriausių rezultatų gaunama atliekant šių branduolių apatinių dalių destrukciją, iš dalies apimant po jais esančias pogumburio sritis (subtalamotomija). Šių taikinių stereodestrukcija efektyvi šalinant parkinsoninį tremorą (apie 90% ligonių) ir rigidiškumą (apie 80% ligonių), bet mažai pakeičia bradikineziją, kuri neretai po šios operacijos net padidėja.
Palidotomija. Vidinė globus pallidus dalis yra tarsi komutatorius eferentiniams keliams į gumburą, kuris moduliuoja žievės-požievio branduolių žiedinius takus, integruoja striopalidinius bei sensorinius aferentinius impulsus ir taip veikia laikyseną bei judesius. Sergant Parkinsono liga, labai padidėja globus pallidus vidinės dalies slopinantis efektas gumburui. Tai siejama su padidėjusiu raumenų tonusu, rigidiškumu ir bradikinezija. Vidinės globus pallidus dalies destrukcija nutraukia šį per didelį slopinimą, todėl pagerėja ekstrapiramidinis judesių reguliavimas, ir šie simptomai regresuoja. Nors vienos nuomonės dėl palidotomijos efektyvumo atskiriems parkinsonizmo simptomams nėra, tačiau dauguma pritaria, kad ši operacija pakankamai efektyvi slopinant visus pagrindinius Parkinsono ligos motorinius simptomus (geras efektas gaunamas 50-70% atvejų), ypač efektyviai (apie 90% atvejų) slopina vaistų sukeltas diskinezijas.
Destrukcinės operacijos gali sukelti įvairių komplikacijų (dizartriją, disfagiją, kognityvinius, regos sutrikimus, parezes), kurie daug dažnesni atliekant abipusę destrukciją, todėl pastaruoju metu dažniausiai rekomenduojama vienpusė destrukcija, daugiausia koreguojanti priešingos pusės simptomatiką.
Destrukcinės operacijos (talamotomija ir palidotomija) sėkmingai atliekamos KMU Neurochirurgijos klinikoje, turinčioje ilgametę šių operacijų patirtį.
Stimuliacinė intervencija
Specialus elektrodas implantuojamas į gumburą, globus pallidus ar nucleus subthalamicus ir sujungiamas su pulsiniu generatoriumi, talpinamu po oda krūtinės srityje. Nuolatinė gumburinė stimuliacija sukelia mažai komplikacijų ir nepageidaujamų efektų, bet ryškiau slopina tik tremorą, nestipriai ar labai menkai - rigidiškumą, neveikia akinezijos. Kai kurie globus pallidus intraoperacinio stimuliavimo rezultatai gali sukurti nuolatinę šio branduolio stimuliaciją. Stimuliacinės operacijos Lietuvoje neatliekamos.
Kitos operacijos
Neurotransplantacija. Tai dar klinikinės-eksperimentinės operacijos, kurių metu vaisiaus dopaminerginių neuronų implantuojama į ligonio striatum. Jų pritaikymo klinikoje perspektyvos dar nėra aiškios. "Gama peilio" radiochirurginės palidotomijos ir talamotomijos yra kontraversiškos - aprašyta ir patenkinamų, ir blogų rezultatų.
Šaltinis: V. Budrys "Klinikinė neurologija"
Daugiau informacijos apie ligą galite rasti:
