Parkinsono liga

Lėtinė progresuojanti neurodegeneracinė liga, prasidedanti dėl dopamino trūkumo ekstrapira­midinėje sistemoje ir pasireiškianti ramybės tre­moru, bradikinezija, rigidiškumu bei posturali­niu nestabilumu.

Apie ligą

Pirmieji aprašymai ligos, galėjusios būti par­kinsonizmu, aptinkami senovės ajurvedų litera­tūroje Indijoje (kampavata, kurią sudarė tremo­ras ir akinezija; 4500-1000 m. pr. Kr.), tam tikrų užuominų galima rasti Senajame ir Naujajame Testamentuose, kai kuriuose Šekspyro sukur­tuose portretuose. Pirmąja moksline publika­cija apie šią labai svarbią ir savitą neurologinę ligą tapo 1817 m. Londone išspausdinta James Parkinson "Esė apie drebantį paralyžių" (An Es­say on the Shaking Palsy). Savo veikale Parkin­sonas aprašė 6 ligonius, tiksliai apibūdindamas jų laikyseną, tremorą, tipišką parkinsoninę ei­seną ir kalbą, tačiau neužsimindamas apie rigidiškumą. J.M.Charcot 1877m. "drebantįjį pa­ralyžių" pavadino Parkinsono liga ir pirmą kartą nurodė jai būdingą rigidiškumą bei akine­ziją, aprašė tipišką veido išraišką ir kalbos ma­nierą, taip pateikdamas visapusišką Parkinsono ligos (PL) klinikinį aprašymą.  

Epidemiologija

 PL yra viena iš dažniausių neurodegeneracinių ligų, kuria vien Šiaurės Amerikoje serga per 1 milijoną žmonių. 1998m. vaistams PL gydyti septyniose didžiosiose valstybėse (JAV, Pran­cūzijoje, Vokietijoje, Italijoje, Ispanijoje, Di­džiojoje Britanijoje ir Japonijoje) bendrai iš­leista daugiau kaip 850 mln. JAV dolerių. Kadangi amžius yra vienas svarbiausių PL rizi­kos veiksnių, visuomenei senstant, daugėja ir sergančiųjų PL. Ši liga sutrumpina gyvenimo trukmę, padaro žmones neįgaliais ir pablogina gyvenimo kokybę.

PL paplitusi visame pasaulyje ir visose et­ninėse grupėse. Ja beveik vienodai serga abiejų lyčių asmenys, 0,3% bendrosios populiacijos ir 3% žmonių, vyresnių kaip 65 metų. 2000m. duomenimis, JAV PL serga maždaug 360 iš 100000 gyventojų. Vidutinis pacientų amžius, kai atsiranda pirmųjų PL simptomų, - 55 me­tai. 5-10% pacientų pirmųjų ligos simptomų at­siranda iki 40 metų - tai vadinamoji jaunatvinė Parkinsono liga (juvenilinis parkinsonizmas). Daugiausia serga baltosios rasės žmonių, mažiausiai - Afrikos ir Azijos juodaodžių.

Etiologija

Daugiau kaip 90% PL atvejų yra sporadiniai. Svarbiausias PL rizikos veiksnys - amžius. Veiksniai, skatinantys substantia nigra neuronų degeneraciją, dar nežinomi. PL riziką didina įvairūs aplinkos veiksniai: gausus pesticidų ir herbicidų vartojimas bei darbas su jais; šaltinio vandens vartojimas (dažniau serga kaimo vieto­vių gyventojai); anglies monoksidas; sunkieji metalai (manganas, gyvsidabris); patirtos galvos traumos. PL atsirasti gali turėti reikšmės plin­tantys egzogeniniai toksinai. Selektyvų substan­tia nigra neuronų žuvimą sužadina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas (MPTP), dabar plačiai vartojamas gyvūnų eksperimentiniams Parkinsono ligos modeliams kurti. Yra duo­menų, jog PL riziką didina nepakankamas anti­oksidantų kiekis maiste. Antra vertus, pripa­žinta, jog PL rečiau serga rūkantys arba anksčiau rūkę asmenys.

Genetiniai veiksniai taip pat gali turėti reikš­mės PL atsirasti ir jo eigai. Jei vienas iš monozi­gotinių dvynių suserga ankstyva PL, kitam PL rizika taip pat labai padidėja. Šeiminė PL anamnezė taip pat didina PL riziką, nors nega­lima atmesti tos pačios aplinkos, kurioje gy­vena šeimos nariai, poveikio.

Kai kurios PL formos yra paveldimos ( < 10% atvejų). Joms būdingi tam tikri atipiniai kliniki­niai bruožai: ankstyva pradžia, greitai progre­suojanti liga, dažni demencijos reiškiniai. Su A-D būdu paveldimais PL šeiminiais atvejais siejami 4-osios ir 2-osios chromosomų pokyčiai. Jau yra nustatytos 2 skirtingos alfa-sinukleino geno (SNCA), esan­čio 4q chromosomoje, mutacijos. Alfa-sinuklei­nas yra 140 aminorūgščių neaiškios paskirties proteinas, kurio daugiausia yra galvos smegenų presinapsinėse nervų galūnėlėse. Tačiau spora­diniais PL atvejais ir daugelyje šeimų, kurių keli nariai serga PL, SNCA mutacijų nenustatyta. Aprašytos šeimos, kurių nariai sirgo PL, kliniš­kai primenančia sporadinius atvejus (liga prasi­dėjo 54-63 metų asmenims) ir turėjo 2p13 chromosomos pokyčių. 1998m. atrasto parkino geno taškinės mutacijos 6-osios chromosomos ilgojoje šakoje lemia A-R būdu paveldimą selek­tyvią neuronų degeneraciją substantia nigra ir locus ceruleus srityse be Lewy kūnelių susida­rymo. Kliniškai tokia liga prasideda paauglys­tėje ar ankstyvoje jaunystėje (juvenilinis parkin­sonizmas) ir gana efektyviai gydoma levodopos preparatais. Iš pradžių buvo manyta, jog šis li­gos variantas retas ir pasitaiko tik Japonijoje, ta­čiau dabar vis dažniau aprašomas ir kituose kraštuose.

Daugumai pacientų aiškaus paveldėjimo ne­nustatoma. Tikriausiai ligą sukeliančių genų penetracija yra nedidelė arba ligą sukelia kelių veiksnių (genetinių ir aplinkos) derinys. Toliau ieškoma genetinių veiksnių, lemiančių atskirų žmonių nevienodą jautrumą įvairiems egzoge­niniams toksinams ir kitiems išoriniams veiks­mams.

Patogenezė

Žmogaus substantia nigra pars compacta srityje yra apie 450 000 dopaminerginių neuronų. Pir­mųjų klinikinių PL simptomų atsiranda tik tuomet, kai išnyksta apie 60-70% dopaminer­ginių neuronų. Jų pamažu mažėja ir įprastai senstant. Mechanizmai, dėl kurių žūsta sergan­čiųjų PL ląstelės, galutinai neišaiškinti. Pro­gresuojanti neurodegeneracija gali būti ir trumpalaikio neurotoksinio epizodo, buvusio jaunystėje, atoki pasekmė ir nuolatinis degene­racinis procesas. Polinkį į parkinsonizmą po neuronus traumuojančio epizodo gali sąlygoti genetinė predispozicija.

Tarp mechanizmų, veikiančių neurodegene­raciją, nurodoma mitochondrijų disfunkcija, "oksidacinis stresas", ekscitotoksinų poveikis, neurotrofinių medžiagų trūkumas bei imuni­niai mechanizmai.

Mitochondrijų disfunkcija ir oksidacinis metabolizmas

MPTP toksiškumą lemia mitochondrijų kom­plekso I slopinimas, išsekinantis ląstelės ener­getinius išteklius ir sukeliantys jų mirtį. Idiopa­tinės PL atveju substantia nigra pars compacta srityje irgi nustatoma 30-40% sumažėjęs kom­plekso I aktyvumas. Dėl šio defekto ląstelės energetinis nepakankamumas sudaro prielai­das kitiems žalingiems toksiniams ar geneti­niams veiksniams pasireikšti.

Neuralinio metabolizmo metu išsiskiria stip­rių oksidantų, kurių susidarymas ir suvartoji­mas normaliomis sąlygomis reguliuojamas. Oksiduojančios molekulės (vandenilio perok­sidas, superoksidas, azoto oksidas, peroksilo ir hidroksilo radikalai) reaguoja su šalia esančio­mis nukleorūgštimis, proteinais, lipidais ir ki­tomis molekulėmis, keisdamos jų struktūrą ir pažeisdamos ląsteles. Nustatyta, jog sergant PL padaugėja oksidantų ir padidėja "oksidacinis stresas".

Ekscitotoksinai

Persistuojanti glutamato NMDA receptorių ak­tyvacija didina intraląstelinio Ca jonų kiekį. Tai aktyvina proteazes, endonukleazes, fosfolipa­zes ir azoto oksido sintazes, skatina išsiskirti laisvuosius radikalus. Šis procesas toliau atpa­laiduoja geležį nuo feritino, sužadina lipidų pe­roksidaciją ir sutrikdo mitochondrijų funkciją. Tokia intraląstelinių reakcijų grandinė nužudo ląstelę. Ekscitotoksikozės substantia nigra sri­tyje priežastis galėtų būti padidėjęs glutamato išsiskyrimas.

Neurotrofiniai veiksniai

Neurotrofiniai veiksniai (NV) labai svarbūs neuronų išgyvenamumui ir diferenciacijai, kai šie formuojasi arba yra pažeisti. Nepakankamas NV kiekis sukelia apoptozinę neuronų mirtį. Kai kurie NV (GDNF, BDNF) pasižymi stipriu apsauginiu ir regeneraciniu poveikiu dopaminerginiams neuronams. Sergant PL, šių ir kitų neurotrofinių medžiagų trūkumas gali prisidėti prie dopaminerginių neuronų dege­neracijos.

Patofiziologiniai pokyčiai

Pagrindinis neurocheminis defektas, sukelian­tis PL reiškinius, yra ryškus dopamino trūku­mas striatum sistemoje dėl sunykusių dopami­nerginių substantia nigra (pars compacta) neuronų. Dopamino stokos įtaka smegenų žie­vės-gumburo-bazinių ganglijų sistemai yra gana sudėtinga - padidėja slopinamasis gama aminosviesto rūgšties (GASR) poveikis bazi­niuose ganglijuose, atsiranda daug ekstrapira­midinės sistemos slopinimo-dirginimo grandi­nių pokyčių, dėl kurių padidėja nucleus subthalamicus, globus pallidus vidinės dalies bei substantia nigra (pars reticulata) aktyvumas. Dėl to sustiprėja slopinamasis poveikis gumbu­rui ir smegenų kamienui, sumažėja žievės mo­torinės zonos aktyvacija. Slopinamasis povei­kis smegenų kamieno lokomotorinei sričiai pakeičia eiseną ir pozą; žievės motorinių sričių supresija tikriausiai sąlygoja akineziją, rigidiš­kumą ir tremorą.

Sergant PL, pakinta ir kitos neurotransmite­rių sistemos: santykinis acetilcholino hiperak­tyvumas striatum lygyje; noradrenalino ir se­rotonino pokyčiai dėl focus ceruleus ir raphe dorsalis pažeidimo.

Patologija

Neuropatologiniai žymenys yra svarbiausi pa­tvirtinant galutinę PL diagnozę. Klasikiniams PL patomorfologiniams bruožams priskiriama neuronų sunykimas, lydimas gliozės, ir Lewy kūneliai substantia nigra srityje. Lewy kūneliai yra eozinofiliniai hialino intarpai neuronų cito­plazmoje, sudaryti iš neurofilamentų, tubuli­nių kompleksų, alfa-sinukleino ir ubikvitino. Smegenų kamiene nustatomų kūnelių sker­smuo paprastai yra didesnis kaip 15 μm; jie turi tankią hialino šerdį. Smegenų žievėje aptin­kami Lewy kūneliai yra mažesni ir neturi tankios šerdies. Lewy kūnelių susidarymo mechanizmas, jų reikšmė PL patogenezei ir neuro­degeneracijai dar lieka neaiškūs. Šių kūnelių taip pat būna locus ceruleus, Meynerto pamati­niame branduolyje, nucleus dorsalis motorius n. vagi, pogumburyje bei kitose vietose. Kai kurie autoriai nurodo, jog beveik visiems PL pacien­tams Lewy kūnelių nustatoma ne tik smegenų kamiene, bet ir neocortex, todėl jie teigia, jog nėra griežtos ribos tarp demencijos su Lewy kūneliais ir PL.

Kartais neuropatologiniai radiniai yra dvi­prasmiški arba abejotini. Kai kuriems pacien­tams su tipine PL klinika būna sunykę substan­tia nigra neuronai, tačiau nėra Lewy kūnelių. Atvirkščiai, kartais nustatoma Lewy kūnelių, tačiau nėra substantia nigra degeneracijos ir netgi klinikinių PL reiškinių. Lewy kūnelių gali būti senyvų žmonių galvos smegenyse nesant jokių PL simptomų, taip pat sergant Alzheime­rio liga, motorinio neurono liga, poūmiu skle­rozuojančiu panencefalitu, ataksija-telangiektazija, Hallervorden-Spatz liga, todėl jie laikomi nespecifiniais konkrečiam patofiziolo­giniam mechanizmui. Neretai sergantiesiems PL nustatoma Alzheimerio ligai būdingų pato­loginių galvos smegenų pokyčių - neuritinių plokštelių ir neurofibrilinių tinklelių.

Klinika

Ligos eiga - lėtai progresuojanti. Klinikai bū­dingas akinezinis-rigidinis (hipertoninis-hipo­kinezinis) sindromas ir tremoras.

Tremoras. PL būdingas 4-6Hz dažnio distali­nis nedidelės amplitudės ramybės tremoras, ta­čiau pasitaiko ir veiksmo tremoras arba ramy­bės ir veiksmo tremorų derinys. Dažniausiai prasideda vienos rankos arba kojos tremoras ir pamažu apima kitas galūnes; rečiau pasitaiko galvos, apatinio žandikaulio, liežuvio, liemens tremoras. Neretai rankų pirštų tremoras pri­mena piliulių ritinimo ar pinigų skaičiavimo judesius. Atliekant judesį, tremoras trumpam išnyksta, sustojus - vėl atsinaujina; sustiprėja susijaudinus. Miegant tremoro nestebima. Tremoro pobūdis ligos eigoje gali keistis. Jis stebimas 79-90% pacientų, sergančių PL.

Rigidiškumas. Ekstrapiramidinis rigidiškumas būna 89-99% PL atvejų. Dėl vienodai padidėju­sio agonistinių, antagonistinių ir sinergistinių raumenų tonuso pacientai jaučiasi sukaustyti. Dažnai prasideda kojų arba kaklo raumenų rigi­diškumas. Atsiranda "boksininko" poza - galva ir liemuo palinkę į priekį, rankos pusiau sulenk­tos per alkūnes ir pritrauktos prie liemens, kojos truputį sulenktos per klubų ir kelių sąnarius. Pasyviai judinant galūnes (lankstant rankas per alkūnes, sukiojant plaštakas per riešo sąnarius), juntamas "dantračio" arba "krumpliaračio" fe­nomenas; tęsiant pasyvius judesius, pasiprieši­nimas paprastai didėja ("vaškinis rezistentišku­mas").

Bradikinezija. Bradikinezija (sulėtėję judesiai) ir hipokinezija (skurdūs judesiai) aprašomi 77­-98% PL atvejų. Sulėtėja ir pasunkėja eisena: žingsniai vis trumpėja, pacientas tarsi velka ko­jas. Sunku pradėti judesius, išnyksta automati­niai prisitaikomieji judesiai (nėra fiziologinių sinkinezių einant - acheirokinezė). Veidas pra­randa emocinę išraišką, nuskursta mimika (hi­pomimija), rečiau mirksima. Pacientai nesu­geba vienu metu atlikti kelių kompleksinių motorinių užduočių ir priversti apsiriboti viena iš jų. Vis blogėja kasdieninė veikla: sunku pačiam pjaustyti maistą ir naudoti stalo įrankius, atsikelti, apsirengti, nusiprausti ir t.t.

Asimetrinė pradžia. 72-75% PL pacientų iš pradžių išryškėja vienos kūno pusės simpto­mai, tačiau tai nėra patikimas PL rodiklis, nes kitos ligos taip pat gali prasidėti asimetriškai, nors ir rečiau.  

Posturalinis (vertikalios padėties) nestabilu­mas. Daugelis autorių šį simptomą nurodo kaip vieną pagrindinių PL požymių, tačiau ankstyvose PL stadijose jo paprastai nebūna. M. H. Hoehn ir M. D. Yahr duomenimis, per 5 metus nuo ligos pradžios posturalinis nestabi­lumas išryškėja 37% pacientų. Tai virtimas į priekį - propulsija, virtimas atgal - retropul­sija, virtimas į šoną - lateropulsija. Šie simptomai ryškesni ligoniui einant ir užkliuvus, taip pat ligonį stumtelėjus į atitinkamą pusę. Ank­styvas posturalinis nestabilumas ir kritimai yra dažniausi pirmieji progresuojančio supranuk­learinio paralyžiaus simptomai.

Teigiamas atsakas gydant levodopa prepara­tais. 94-100% pacientų, sergančių morfologiš­kai patvirtinta PL, gydymas levodopa prepara­tais esti efektyvus. Tačiau pažymėtina, jog levodopa efektyvumas nėra specifinis PL. Levodopa preparatai taip pat padeda 22-35% pacientų, sergančių progresuojančiu supra­nukleariniu paralyžiumi, 13-20% sergančiųjų multisistemine atrofija, neretai pacientams, sergantiems demencija su Lewy kūneliais ir parkinsoniniais simptomais. Šiais atvejais geresnis levodopos poveikis stebimas ligos pra­džioje, vėliau - mažėja.

Kiti motoriniai simptomai: susmulkėjęs nely­gus braižas - mikrografija, "sąstingio" (free­zing) fenomenas einant (kai ligonis kelias sekundes negali žengti nė žingsnio), kalbos su­trikimai, jos monotonija. Vienu iš PL motori­nių simptomų gali būti fokalinė, neretai skaus­minga distonija (dažniausiai - pėdų distonija, rečiau - blefarospazmas, hemidistonija), nesu­sijusi su gydymu levodopos preparatais ir daž­niau atsirandanti ankstyvojo parkinsonizmo atveju (iki 60% atvejų, kai PL prasideda iki 40 metų), taip pat moterims.

Nemotoriniai simptomai

Demencija. Daliai pacientų su PL atsiranda įvairaus laipsnio kognityvinių sutrikimų. De­mencija išryškėja 25-40% PL atvejų, arba 6,6 karto dažniau negu to paties amžiaus kontroli­niams asmenims. Dažniausiai kognityvinių de­fektų atsiranda vėliau ir jie yra mažiau ryškūs negu motorikos sutrikimai.


Depresija. Įvairių depresijos simptomų nu­statoma apie 40% pacientų, sergančių PL. Jų at­siranda jau ankstyvose PL stadijose ir jie gali būti susiję su neurotransmiterių pokyčiais gal­vos smegenyse.


Autonominė (vegetacinė) disfunkcija. Ser­gantiesiems PL dažnai būna pakitusios ortosta­tinės reakcijos, tačiau jos paprastai nesukelia klinikinių simptomų. Gali sutrikti termoreguliacija, atsirasti virškinimo trakto ar šlapini­mosi disfunkcija (ypač vidurių užkietėjimas), impotencija, padidėjęs prakaitavimas, hipersa­livacija, riebaluota oda, tačiau apskritai ryškūs autonominiai sutrikimai (ypač reikšminga ortostatinė hipotenzija) būdingesnė multisiste­minei atrofijai.


Psichoziniai simptomai. Jie nėra dažni ser­gant PL, ypač ligos pradžioje. Haliucinacijos dažniau atsiranda pacientams, vartojantiems dopaminerginius vaistus (apie 20%). Su vais­tais nesusijusias haliucinacijas patiria tik 2-6% PL sergančių ligonių.


Kiti nemotoriniai simptomai. 80-90% ser­gančiųjų PL būna sutrikęs miegas. Neretai pasitaiko uoslės, regos sutrikimų (ypač spalvų suvokimo), sakadinių ir lėtųjų akių judesių su­trikimų, sensorinių simptomų (ypač pareste­zijų), skausmas, sialorėja, tačiau jų reikšmė dife­rencinei diagnostikai nenustatyta. Retesni simptomai - disfagija, pakitęs temperatūros juti­mas, karščio pylimai, kojų raumenų mėšlungiai.  

Diagnostika

Klinikinė Parkinsono ligos diagnozė nusta­toma remiantis paciento nusiskundimais, ligos anamneze ir klinikinio ištyrimo duomenimis. Specifinių PL žymenų nėra, todėl ankstyvą li­gos stadiją nustatyti gali būti sunku.

Jau nuo seno PL apibūdinama akineziniu-ri­gidiniu sindromu, kuriam būdinga lėtai pro­gresuojančių simptomų triada: tremoras, rigi­diškumas ir bradikinezija. Klasikiniams ligos simptomams dažnai priskiriamas ir posturali­nis nestabilumas, o dabar - ir asimetrinė ligos pradžia (iš pradžių atsiranda vienos pusės galū­nių simptomai, tik vėliau išryškėja ir kitos pu­sės) ir geras atsakas gydant levodopos prepara­tais. Anksčiau PL diagnostikos kriterijai buvo bradikinezija ir rigidiškumas arba tremoras. Šių paprastų kriterijų jautrumas - 80%, tačiau specifiškumas - 30%. Kai yra mažiausiai 2 kla­sikinės triados simptomai ir nėra kitų priežas­čių, galinčių sukelti parkinsonizmą, klinikinė ir patologinė diagnozės sutampa 76% atvejų.

Net ir laikantis diagnostikos kriterijų, iki 25% atvejų klinikinė PL diagnozė patomorfologiškai nepasitvirtina. Ir atvirkščiai, 10-20% pacientų, kuriems kliniškai diagnozuotos kitos ligos, po mirties nustatoma patologinių PL žy­menų: sunykę substantia nigra neuronai, gliozė ir Lewy kūneliai. Nesutapimų priežastis daž­niausiai yra ta, jog pagrindinių ekstrapirami­dinės sistemos pažeidimo simptomų dažnai pasitaiko ir sergant kitomis, ypač neurodege­neracinėmis, ligomis.

1999m. pasiūlyta diagnostinė PL klasifika­cija, pagal kurią kliniškai diagnozuojama ga­lima ir tikėtina PL. PL diagnozė patvirtinama tik gavus histopatologinio tyrimo rezultatus. Tikėtinai PL diagnozei nustatyti reikia 3 iš 4 būdingų simptomų (ramybės tremoras, bra­dikinezija, rigidiškumas, asimetrinė pradžia), mažiausiai 3 metų parkinsoninių simptomų trukmės ir aiškaus teigiamo dopaminerginių vaistų poveikio. Gali­mos PL diagnozės kriterijai yra šie: 2 iš 4 bū­dingų simptomų, simptomų trukmė gali būti mažesnė kaip 3 metai, pacientas nebūtinai turi būti jau gydytas dopaminerginiais vaistais. Pagal šią klasifikaciją, jei nėra ar nebuvo tei­giamo efekto gydant tinkamomis dopaminer­ginių vaistų dozėmis, reikia ieškoti kitos diag­nozės. Patvirtintai diagnozei reikia galimos ar tikėtinos PL diagnozės klinikinių kriterijų ir neuropatologinio patvirtinimo atlikus autop­siją.

Parkinsono ligos diagnostika remiasi kliniki­niais kriterijais, nes specifinių neurovizualinių tyrimų, patvirtinančių PL, nėra. MRT T2 pjūviuose gali būti nustatoma suplonėjusi sub­stantia nigra pars compacta. Pozitronų emisijos tomografija su fluoro radioizotopu žymėta le­vodopa (18F-dopa-PET) ir vieno fotono emisi­jos kompiuterinė tomografija (SPECT) PL pa­cientams rodo sumažėjusi striatum srities (ypač putamen užpakalinės dalies) metabo­lizmą. Neurovizualinius diagnostinius tyrimus tikslinga atlikti norint ekskliuduoti kitas ligas, sukeliančias parkinsoninį sindromą.

Sergančiojo PL būklės standartizuotam ver­tinimui ir gydymo efektyvumo stebėjimui siū­loma naudoti "Unifikuotą Parkinsono ligos vertinimo skalę" .

Diferencinė diagnostika

Klinikiniai reiškiniai, būdingesni kitai patolo­gijai nei PL:

  • Ankstyvas nestabilumas arba kritimai.
  • Piramidinių laidų arba smegenėlių pažei­dimo simptomai.
  • Vertikaliojo žvilgsnio paralyžius (ypač žvilgs­nio žemyn).
  • Ankstyvas autonominis (vegetacinis) nepa­kankamumas.
  • Demencija.  

Vaistų sukeltas parkinsonizmas sudaro apie 4% visų parkinsonizmo atvejų. Dažniausiai parkinsoninius simptomus sukelia neurolepti­kai, vartojami psichozėms gydyti, pvz., halo­peridolis, chlorpromazinas ir kt. Laikinus par­kinsonizmo reiškinius gali sukelti epilepsijai gydyti skiriami valproatai, fenitoinas, vyres­niems pacientams - metoklopramidas, kalcio kanalų blokatoriai, alfa metildopa, kaptoprilis, litis, vinkristinas.

Panašių į PL simptomų gali atsirasti sergant kitomis ligomis. Bent vienas parkinsonizmo triados simptomas būna beveik 50% žmonių, sulaukusių 85 metų. Kraujagyslinės kilmės parkinsonizmas gali būti dėl dauginių smulkių galvos smegenų, ypač pamato nervinių mazgų srities, infarktų. Aprašoma Alzheimerio ir Par­kinsono ligų koegzistencija: iki 23% pacientų, sergančių Alzheimerio liga, atitinka ir PL kri­terijus. Su PL dažnai painiojamas esencialinis (šeiminis) tremoras. Pastarajam būdingesnis ne ramybės, o padėties arba veiksmo tremoras, taip pat galvos ir balso klosčių tremoras, šei­minė anamnezė. PL gali imituoti Wilsono liga, skydliaukės patologija, hidrocefalija, galvos smegenų navikai, daugelis neurodegeneraci­nių ligų, kurių metu parkinsonizmas atsiranda esant kitų klinikinių reiškinių ("parkinsoniz­mas-plius" sindromas).  

Gydymas

Ligoniui ir jo giminėms dažnai reikia padėti prisitaikyti prie lėtinės progresuojančios ligos. Tinkama ligoniui skirta literatūra, savitarpio pagalbos grupės (sergančiųjų draugijos), psi­chologo ir socialinio darbuotojo konsultacijos yra labai svarbios kompleksinio gydymo gran­dys.

Fiziniai pratimai tiesiogiai nemažina bradiki­nezijos, tremoro ar rigidiškumo, tačiau gerina ligonio funkcinę veiklą, didina jo mobilumą ir nuotaiką. Rekomenduojama individuali kine­ziterapija, ergoterapija, prireikus logopedinė terapija.

Sergantiems Parkinsono liga nėra specialios dietos, tačiau reikia prisiminti, kad maistinės aminorūgštys sunkina levodopos absorbciją virškinimo trakte ir jos transportą į smegenis. Tai gali uždelsti levodopos veikimo pradžią ar susilpninti jos poveikį, todėl rekomenduojama gerti levodopą 1 val. prieš valgį ar po jo, taip pat mažinti ar perskirstyti baltymų kiekį maiste, jų daugiausia vartoti per vakarienę.

Farmakoterapija

Pagrindinis Parkinsono ligos gydymo tikslas ­kiek įmanoma sumažinti funkcinės veiklos su­trikimą. Tam siūloma keletas vaistų grupių, ku­rių kiekviena pasižymi savo pliusais ir minu­sais, daugiau ar mažiau specifiškai veikia vieną ar kitą parkinsonizmo simptomą. Svarbu pa­brėžti, kad Parkinsono ligos gydymas turi būti labai individualus, pritaikytas konkrečiam li­goniui. Gali ir turi skirtis dirbančiojo ir pensi­ninko, jauno ir senyvo paciento, pradinių ir vė­lyvų ligos stadijų gydymas. Kada pradėti vartoti antiparkinsoninius vaistus? Kol kas trūksta akivaizdžių įrodymų, kad šie preparatai (su kai kuriomis išimtimis) būtų efektyvūs iki atsirandant parkinsonizmo simptomams. Antra vertus, klinikinis Parkinsono ligos pasireiš­kimas yra jau įsisenėjusios ligos stadija (par­kinsonizmo simptomų atsiranda jau esant labai ryškiai substantia nigra degeneracijai), todėl sunku tikėtis ypatingo vaistų efektyvumo. Šiandienos požiūriu gydymas vaistais indikuo­tinas tik tada, kai yra funkcinės veiklos (ypač motorinės) sutrikimų.

Funkcinės veiklos sutrikimas nustatomas įvertinus:

  • ar nesutrikusi kasdienė ir darbinė veikla;
  • ar simptomai apima vyraujančią (su kuria ra­šoma, dirbama) ar kitą ranką;
  • ligonio darbo pobūdį (kruopštus darbas, ūkio darbai ir kt.);
  • simptomų tipą (tremoras, rigidiškumas, su­trikusi eisena); pažymėtina, kad bradikine­zija dažniausiai sukelia didesnę negalią negu tremoras;
  • paties paciento nuomonę.

Kurį ar kuriuos preparatus pasirinkti pirmiau­sia, priklauso nuo daugelio aplinkybių: paci­ento amžiaus, atliekamo darbo, vaisto specifi­nių savybių, galimų šalutinių reiškinių. Visada būtina prisiminti, kad pradėtą gydymą reikės tęsti praktiškai visą paciento gyvenimą, o vaistų (levodopos ir kt.) sukelti šalutiniai reiš­kiniai dažnai neišvengiami.

Aptarsime pagrindinius antiparkinsoninius preparatus, jų skyrimo indikacijas, kontraindikacijas, galimus šalutinius reiškinius bei jų šali­nimo būdus.

Levodopa

Levodopa + karbidopa.

Levodopa + benserazidas.

Levodopos preparatai laikomi "aukso stan­dartu" gydant Parkinsono ligą. Jų atradimą ir įdiegimą į praktiką XX a. šeštajame dešimtme­tyje galima laikyti vienu žymiausiu pasaulinės farmakoterapijos laimėjimu. Iki šiol levodopos preparatai išlieka pagrindiniai ir efektyviausi, kuriuos anksčiau ar vėliau turi vartoti visi ser­gantieji Parkinsono liga.

Žinoma, kad esminis Parkinsono ligos pato­genezės mechanizmas - dopamino trūkumas. Tačiau grynas dopaminas nepraeina pro hema­toencefalinį barjerą ir dėl šios priežasties negali būti vartojamas parkinsonizmui gydyti. Levo­dopa yra metabolinis dopamino pirmtakas (L­3,4-dihidroksifenilalaninas), išgertas nesunkiai praeinantis pro hematoencefalinį barjerą. Dau­giau kaip 95% levodopos labai greitai dekarbo­ksilinama į levodopą periferijoje, todėl tik apie 1 % preparato praeina pro hematoencefalinį barjerą ir pasiekia striatum. Todėl dabar levo­dopa visada skiriama kartu su periferiniu dekarboksilazės inhibitoriumi - karbidopa arba benserazidu, kuris la­bai padidina nemetabolizuotos vaisto frakcijos kiekį, patenkantį į CNS. Dekarboksilazės inhi­bitorius iki 80% sumažina levodopos dozę, kartu sumažindamas dopaminerginių šalutinių reiškinių - pykinimo, vėmimo, hipotenzijos, tachikardijos ir kitų - tikimybę. Pykinimas ir vėmimas sužadinamas pailgųjų smegenų chemorecepcinėje zonoje (area postrema), kur nėra hematoencefalinio barjero.

Pradėjus simptominį gydymą levodopos pre­paratais, paprastai gaunamas greitas ir geras efektas. Ligos simptomai (rigidiškumas, tre­moras, bradikinezija) labai susilpnėja. Nors standartiniai levodopos preparatai yra trumpai veikiantys, teigiamas jų poveikis gydymo pra­džioje trunka visą parą. Tai aiškinama išlikusiu nigrostriatinės srities neuronų gebėjimu įsisa­vinti levodopą, produkuoti iš jos dopaminą ir lėtai išskirti jį į sinapsinį plyšį. Deja, ligai pro­gresuojant ir didėjant degeneravusių neuronų skaičiui, levodopos absorbcija silpnėja, didžioji jos dalis neįsisavinama ir lieka periferijoje. Pa­cientai pajunta, kad net kelis kartus per parą vartojamo vaisto nepakanka. Atsiranda epi­zodų, kai, praėjus 2-3val. po standartinio levo­dopos preparato pavartojimo, jo veikimas staiga susilpnėja ar "dingsta". Todėl tenka didinti dozę ir dažniau ją vartoti. Dar vėliau pa­stebima, kad ir padidintos dozės nepakanka­mai efektyvios, kartais būklė net pablogėja, ryškiai sutrinka judesiai (motorinės fliuktua­cijos ir diskinezijos).

Motorinės fIiuktuacijos - tai paciento mo­torinės veiklos kitimai vartojant antiparkinso­ninius vaistus. Jos gali būti: "įjungimo ­išjungimo" (on-off) - staigūs, nenuspėjami, trumpalaikiai motorinės funkcijos svyravimai (nuo didžiausio diskinezinio judrumo iki vi­siško sąstingio), nepriklausantys nuo vaistų dozės; "nusidėvėjimo" (wearing off) - greičiau blogėjanti motorinė funkcija vartojant levo­dopą: greičiau grįžta rigidiškumas, tremoras, atsiranda autonominė (vegetacinė) disfunkcija (prakaitavimas, tachikardija, kraujospūdžio svyravimai), depresija, nerimas ir kt.; "sąstin­gis" (freezing) - einantis ligonis staiga, trumpai negali žengti žingsnio (dažniausiai būna prade­dant eiti, apsisukant, einant pro duris ir kt.).

Diskinezijos - nevalingi judesiai, paprastai chorėjiniai, taip pat distoniniai, miokloniniai ir kt., priklausantys nuo antiparkinsoninių vaistų dozavimo. Diskinezijos pasireiškia kintant le­vodopos koncentracijai kraujo serume. Jos gali būti didžiausios dozės (peak dose), dvifazės, tarpdozinės.

Distonijos (galūnių, kraniocervikalinė, ble­farospazmas, distoninės pozos) dažniausiai at­siranda mažėjant levodopos koncentracijai, ypač naktį ir rytą: "dozės pabaigos" (end-of ­dose) ir "išjungimo" fazės (off period) distoni­jos.

Motorinės fliuktuacijos ir diskinezijos ypač dažnos jaunesniems žmonėms (ypač mote­rims) ir gerokai retesnės Parkinsono liga ser­gantiems vyresniems kaip 70 metų asmenims. Daugeliui ligonių (nuo 50% iki 90%) motorinių komplikacijų atsiranda praėjus 5-10 metų nuo levodopos vartojimo pradžios. Nedidelės ir ma­žai varginančios gydymo pradžioje šios kompli­kacijos ilgainiui ryškėja ir sukelia ryškią negalią. Motorinių komplikacijų atsiradimo mechaniz­mas nėra visai aiškus, tačiau manoma, kad jį lemia pulsacinė dopamino receptorių stimuliacija. Progresuojant Parkinsono ligai, nyksta stria­tinės dopamino terminalės, todėl sumažėja jų gebėjimas išlyginti plazmos levodopos svyravi­mus. Šie svyravimai susidaro dėl vaisto koncen­tracijos kitimų išgėrus eilinę levodopos tabletę. Normaliomis sąlygomis dopamino receptoriai stimuliuojami tolygiai, tačiau, vartojant levo­dopą, dėl jos koncentracijos kitimo kraujyje do­pamino receptorius pasiekia tai didelės, tai ma­žos dopamino koncentracijos. Tokia kintanti ("pulsacinė") dopamino receptorių stimuliacija sukelia posinapsinius pokyčius, dėl kurių, ma­noma, pasireiškia motorinės fliuktuacijos ir dis­kinezijos.

Vadovaujantis šia teorija, galima teigti, kad ilgai veikiančios levodopos formos gali suma­žinti motorinių komplikacijų riziką ir jas var­toti tikslingiau negu standartinius trumpai vei­kiančius levodopos preparatus. Taip pat tikslinga levodopos preparatus (ir standarti­nius, ir ilgai veikiančius) skirti dažniau ar de­rinti su KOMT inhibitoriais, ilgi­nančiais levodopos skilimo laiką. Nors atlikti keli tarptautiniai daugiacentriai tyrimai, lygi­nantys tarpusavyje standartinius ir ilgai vei­kiančius veikimo levodopos preparatus, iš es­mės neįrodyta, kad, vartojant ilgai veikiančius preparatus, motorinių komplikacijų atsiranda vėliau negu gydant standartinėmis formomis, tačiau įrodyta, kad ilgai veikiančiais prepara­tais palaikoma pastovesnė levodopos plazmos koncentracija, mažiau ryškus "nusidėvėjimo" (wearing off) fenomenas, ilgesnis veikimo (on) laikas, rečiau pykina, galima rečiau vartoti vais­tus. Ilgai veikiantys preparatai, lyginant su standartiniais, labiau pagerina ligonio kasdienę veiklą ir emocinę būklę.

Ilgai veikiantys preparatai ypač tinka, kai yra vaisto "nusi­dėvėjimo" (wearing off) fenomenas, tačiau mažiau efektyvūs esant "įjungimo-išjungimo" (on-off) fenomenui. Jie gali šiek tiek suma­žinti "didžiausios dozės" diskineziją, tačiau mažai veikia ar net sustiprina kitokio tipo, pvz., dvifazę, diskineziją. Ilgai veikiančius preparatus tikslinga skirti vakare, o ryte dėl greitesnio po­veikio pradžios dažniau tinka standartinės ar dar greičiau (nors trumpiau) veikiančios tir­pios levodopos formos. Pažymėtina, kad norint greitesnio ilgai veikiančių formų poveikio, galima perlaužti tabletę per pusę ar padidinti dozę. Tirpioji levodopos forma skiriama ne tik norint greito poveikio, bet ir tada, kai pacientui sutri­kęs rijimas (disfagija) ar jis maitinamas per no­siaryklės vamzdelį.

Be motorinių fliuktuacijų ir diskinezijos, le­vodopa taip pat gali sukelti neuropsichinių pro­blemų (kognityvinių sutrikimų, psichozes, su­mišimą). Ligai progresuojant, atsiranda ir nuo levodopos nepriklausomų simptomų, nekore­guojamų levodopos preparatais: posturalinis (vertikalios padėties) nestabilumas, kritimai, autonominė (vegetacinė) disfunkcija, demen­cija.

Pastaraisiais metais dažnai kalbama apie le­vodopos toksiškumą, kurį lemia jos generuo­jamų citotoksinių laisvųjų radikalų sukeliamas oksidacinis stresas ir neuronų degeneracija. To­dėl siūloma mažinti levodopos dozes bei kuo vėliau pradėti gydyti levodopos preparatais. Ar tai iš tikrųjų pagrįsta? Dabar tikrai įrodyta, kad oksidacinis stresas svarbus Parkinsono ligos patogenezei. Teoriškai levodopa gali sukelti ok­sidacinį stresą per autooksidaciją ar per jos dekarboksilinimą į dopaminą. Įrodyta, kad levodopa in vitro iš tikrųjų yra toksiška kulti­vuojamiems dopaminerginiams neuronams. Tačiau neįrodyta, kad levodopa gali būti tok­siška žmonėms, sergantiems Parkinsono liga. Kad levodopa netoksiška in vivo, rodo šie fak­tai:

  1. pradėjus plačiai gydyti levodopos prepa­ratais, sergančiųjų Parkinsono liga gyvenimo trukmė ne sutrumpėjo, o pailgėjo;
  2. nenusta­tytas levodopos toksiškumas pelėms, gavu­sioms dideles jos dozes;
  3. patologinio tyrimo metu nenustatoma jokių specifinių substantia nigra pokyčių ligoniams, ilgai vartojusiems le­vodopos preparatus;
  4. vartojant levodopą dėl kitų priežasčių, nenustatoma jokių jos sukeltų negrįžtamų klinikinių ar patologinių pokyčių;
  5. Parkinsono ligos progresavimas, gydant le­vodopa ir dopamino agonistais, negeneruo­jančiais dopamino, iš esmės nesiskiria;
  6. var­tojama levodopa nesumažina implantuotų embriono nigralinių neuronų išlikimo. Taigi te­oriškai galimas levodopos toksiškumas nėra įrodytas klinikinėje praktikoje.

Kyla klausimas kada, įvertinus praktiškai ne­išvengiamus levodopos šalutinius reiškinius, reikėtų pradėti gydyti levodopos preparatais? Vienareikšmio atsakymo nėra. Kadangi levo­dopos sukeliamos komplikacijos dažnesnės jauniems pacientams, jiems pirmiausia reikėtų skirti kitus antiparkinsoninius vaistus. Ryškai sutrikus funkcinei veiklai, būtina pra­dėti gydyti levodopa. Kai kurių autorių nuo­mone, levodopą tikslinga pradėti vartoti anksti, nes:

  1. ligos progresavimas nesiskiria, ar levodopa pradedama vartoti ankstyvuoju ar vėlyvuoju ligos periodu;
  2. nenustatyta nei­giamų ankstyvo levodopos vartojimo pasek­mių;
  3. diskinezija netgi dažnesnė pacientams, kurie levodopa buvo pradėti gydyti vėliau negu praėjus 2 metams po diagnozės nustatymo;
  4. ankstyvas levodopos vartojimas neblogina prognozės, o diskinezija daugiau yra susijusi su ligos sunkumu negu su anksti pradėtu gydymu levodopos preparatais.

Pradedant gydymą, geriausiai skirti mažas levodopos dozes (50-100mg 2 kartus per parą), laipsniškai (per kelias savaites) jas di­dinti iki patenkinamo klinikinio efekto. Norint greitesnio efekto, galima pradėti gydyti po 100mg levodopos 3 kartus per parą, bet tada dažnesni šalu­tiniai reiškiniai (pykinimas, vėmimas, hipo­tenzija). Pasiekus klinikinį efektą, skiriama mažiausia efektyvi dozė, kuri ankstyvose ligos stadijose siekia 300-400mg, o įsisenėjus ligai ­800-1 000 mg (iki 2000 mg) per parą. Progre­suojant ligai, levodopos dozė paprastai didi­nama, derinant su kitų grupių antiparkinsoni­niais vaistais. Jei neefektyvi didesnė kaip 1 000 mg levodopos dozė, ligonis greičiausiai serga ne Parkinsono liga, o atipiniu parkinso­nizmu, kuomet paprastai neefektyvūs ir kiti antiparkinsoniniai vaistai.

Ilgai veikiančių preparatų biologinis įsisavinimas sudaro tik apie 70% standartinės formos preparatų, todėl dozės turėtų būti 20-30% didesnės. Šių preparatų paprastai ski­riama dieną ir vakare (ypač prieš miegą), o at­sikėlus ryte dažniau vartojamos greičiau veikiančios standartinės ar tirpiosios levodopos formos.

Kartais net mažas levodopos dozes var­tojančius ligonius vargina pykinimas, vėmimas ar hipotenzija. Manoma, kad tai lemia per ma­žos karbidopos ar benserazido dozės (gauna­mos su sudėtiniais levodopos preparatais), nes periferinės dekarboksilazės inhibicijai papras­tai reikia apie 75 mg karbidopos ar benserazido. Periferinis dopamino receptorių antagonistas domperidonas, skiriamas po 10­20mg 30min. prieš kiekvieną levodopos dozę, gali efektyviai slopinti pykinimą ar vėmimą.

Levodopą tikslingiausia gerti esant tuščiam skrandžiui, nes pagerėja jos absorbcija ir išven­giama konkurencijos su dietos baltymais, nors informaciniuose vaistų lapeliuose dažniausiai siūloma levodopą gerti valgant. Tai lėtina jos absorbciją, todėl su maistu levodopą tikslinga skirti tik tada, kai išgerta tabletė sukelia pyki­nimą ar vėmimą. Praktiškai levodopa turėtų būti geriama 1 val. prieš valgį ar po jo.

Dopamino agonistai

Lietuvoje registruoti bromokriptinas, prami­peksolis, ropinirolis.

Tai efektyviausi po levodopos antiparkinso­niniai preparatai. Skiriami monoterapijai ankstyvoms Parkinsono ligos stadijoms gy­dyti, efektyvumu beveik prilygsta levodopai ir gali atitolinti būtinybę ją vartoti. Vartojami kartu su levodopa, dopamino agonistai pail­gina levodopos veikimo laiką bei mažina levo­dopos sukeltas motorines fliuktuacijas. Ski­riant dopamino agonistus kartu su levodopa, paprastai reikia 10-30% mažinti levodopos dozę. Dopamino agonistams priklauso skir­tingų savybių vaistai, tiesiogiai stimuliuojantys dopamino receptorius. Dopamino agonistai tiesiogiai veikia striatinius dopamino recepto­rius ir nepriklauso nuo degeneruojančių dopa­minerginių neuronų. Skirtingai negu vartojant levodopą, plazmos aminorūgštys nekonku­ruoja su dopamino agonistų absorbcija virški­nimo trakte ir transportu į CNS. Dopamino agonistai tolygiau negu levodopa stimuliuoja dopamino receptorius ir negeneruoja laisvųjų radikalų bei nesukelia oksidacinio streso. Do­pamino agonistai gali turėti neuroprotekcinį poveikį, tačiau jie nesustabdo ligos progresa­vimo. Dopamino agonistai, kaip ir levodopa, negydo sąstingio (freezing), posturalinio ne­stabilumo, autonominės (vegetacinės) disfunkcijos, demencijos.

Bromokriptinas yra seniausiai vartojamas dopamino agonistas, ergo derivatas, daugiausia veikiantis dopamino D2 receptorius. Pradinė dozė (l ,25 mg) didinama laipsniškai kas savaitę po 1,25mg iki vidutinės palaikomosios 7,5­30 mg per parą dozės, suvartojamos per 2-3 kartus.

Pramipeksolis - naujos kartos neergolino grupės dopamino agonistas, selek­tyviai stimuliuojantis D2 ir D3 dopaminerginius receptorius. Skirtingai nuo bromokriptino, ne­stimuliuoja serotoninerginių ir tik silpnai sti­muliuoja alfa adrenerginius receptorius. Pra­mipeksolis ypač tinka monoterapijai gydant ankstyvas Parkinsono ligos stadijas. Vėlesnėse ligos stadijose jo efektyvumas panašus į kitų dopamino agonistų. Pradinė 0,125 mg 3 kartus per parą dozė didinama laipsniškai po 0,75 mg kas savaitę iki vidutinės 0,375-4,5 mg per parą, suvartojamos per 3 kartus.

Ropinirolis - naujos kartos neergo­lino grupės dopamino agonistas. Selektyviai stimuliuoja D2 ir D3 dopaminerginius recepto­rius, bet neveikia alfa ir beta adrenerginių, se­rotoninerginių receptorių, GASR. Skiriamas monoterapijai ankstyvose Parkinsono ligos stadijose arba kartu su levodopa (didina pasta­rosios efektyvumą ir mažina jos sukeliamas diskinezijas). Pradinė dozė - po 0,25mg 3 kar­tus per parą. Dozė didinama po 0,5-1 mg kas savaitę iki palaikomosios 1,5-3 mg per parą do­zės, suvartojamos per 3 kartus.

Dažniausi dopamino agonistų šalutiniai reiš­kiniai yra pykinimas, vėmimas, ortostatinė hi­potenzija, haliucinacijos, psichozės. Retas, bet svarbus šalutinis reiškinys - staigūs nenu­spėjami mieguistumo priepuoliai (sleep at­tacks), kurie gali prasidėti be jokio nuovargio ir būti pavojingi vairuojant transporto priemo­nes. Šalutiniai reiškiniai dažniausiai pasireiškia pradėjus gydymą ir paprastai sumažėja ar visai išnyksta po kelių dienų. Dėl šios priežasties do­pamino agonistų dozę reikia didinti labai pa­mažu.

Anticholinerginiai preparatai

Tai triheksifenidilis, biperidenas.

Normaliai baziniuose ganglijuose (stria­tum) yra pusiausvyra tarp dopamino ir ace­tilcholino. Sergant Parkinsono liga, sumažėja dopamino rezervas, todėl susidaro reliatyvus acetilcholino perteklius. CNS veikiantys anti­cholinerginiai vaistai, mažindami acetilcho­lino persvarą, palengvina parkinsonizmo simptomus.

Anticholinerginiai preparatai - seniausia an­tiparkinsoninių vaistų klasė - vartojama iki šiol, nors jų skyrimo indikacijos dėl dažno ša­lutinio poveikio gana siauros. Lietuvoje šie pre­paratai vis dar vartojami pernelyg dažnai. An­ticholinerginiai preparatai efektyviausiai veikia tremorą ir gerokai mažiau rigidiškumą ir bra­dikineziją. Šie preparatai taip pat mažina sei­lėtekį. Kartais jų gali būti skiriama kartu su le­vodopos preparatais, ypač esant motorinėms fliuktuacijoms.

Dažni šalutiniai reiškiniai riboja anticholi­nerginių preparatų skyrimą. Svarbiausi šaluti­niai reiškiniai yra atminties sutrikimai, sumiši­mas, haliucinacijos. Jie dažniausia pasireiškia vyresniems ligoniams, nors gali būti ir jau­niems, neturintiems kognityvinių sutrikimų. Vyresnis amžius ir demencija yra anticholiner­ginių preparatų CNS toksiškumo rizikos veiks­nys, todėl šie preparatai nerekomenduojami vyresniems kaip 70 metų ar turintiems kogni­tyvinių sutrikimų pacientams. Kiti dažni šalu­tiniai reiškiniai yra burnos džiūvimas, sutrikusi rega, sedacija, disforija, vidurių užkietėjimas, šlapimo susilaikymas, tachikardija. Taip pat gali atsirasti diskinezija.

Anticholinerginių preparatų pradedama skirti po 0,5-1 mg ir laipsniškai dozė didinama iki 2 mg 3 kartus per parą valgant. Nutraukti šių preparatų vartojimą reikia labai pamažu, kad nepasireikštų nutraukimo sindromas ir ne­paūmėtų parkinsonizmas.

Amantadinas (Amantadin, PK-Merz)

Tai antivirusinis preparatas, kurio antiparkin­soninis efektyvumas pastebėtas atsitiktinai. Jo veikimo mechanizmas nėra visiškai aiškus. Manoma, kad amantadinas skatina atsipalai­duoti dopaminą, slopina jo reabsorbciją, sti­muliuoja dopamino receptorius, galbūt turi pe­riferinį anticholinerginį ir neuroprotekcinį poveikį. Neseniai nustatyta, kad amantadinas yra NMDA receptorių antagonistas. Jis yra an­tagonistas glutamatui, pagrindiniam sujaudi­nančiam neurotransmiteriui, veikiančiam iš esmės priešingai negu dopaminas. Tikriausiai tai daugiausia ir lemia jo teigiamą antiparkin­soninį efektą.

Amantadinas efektyviausiai veikia rigidiš­kumą ir bradikineziją, bet mažiau efektyviai tremorą. Amantadinas infuzijomis (PK-Merz) yra pirmiausiai pasirenkamas vaistas rigi­dinėms-akinezinėms krizėms gydyti (200mg inf. į v. 1-3 kartus per parą) (kitas vaistas, tinkantis šioms būklėms koreguoti - dopamino agonistas apomorfinas - Lietuvoje neregistruo­tas). Amantadinas esti efektyviausias pirmaisiais vartojimo metais, vėliau jo efektyvumas gali mažėti. Yra duomenų, kad amantadinui būdingas neuroprotekcinis poveikis, o jo ilga­laikis vartojimas ilgina ligonio išgyvenamumą. Amantadino dozė laipsniškai didinama iki 100mg (l tab.) 2-3 kartus per parą, suvartojant ne vėliau kaip iki 16val. Jis išsiskiria per inks­tus, todėl ligoniai, kuriems yra inkstų nepakan­kamumas, taip pat senyvi, turėtų būti atidžiai stebimi ir gauti mažesnes amantadino dozes. Vaisto vartojimas nutraukiamas pamažu.

Pagrindiniai šalutiniai reiškiniai yra sumiši­mas, haliucinacijos, nemiga, naktiniai koš­marai. Jie dažnesni vyresniems ar kartu su amantadinu kitus antiparkinsoninius vaistus vartojantiems žmonėms. Kartais gali pasi­reikšti kulkšnelių edema, liveda reticularis (marmurinė oda).

KOMT inhibitoriai

Entakaponas. (Kito KOMT inhibi­toriaus - tolkapono vartojimas dėl pasitaikiusių sunkių šalutinių reiškinių, sukėlusių net mirtį, daugelyje šalių uždraustas ar ri­bojamas. Šis preparatas į Lietuvą dabar ne­tiekiamas.)

Tai naujausia antiparkinsoninių vaistų klasė, vartojama tik kartu su levodopos preparatais.

KOMT (katechol-O-metiltransferazė) meta­bolizuoja levodopą ir dopaminą periferinėje ir centrinėje nervų sistemoje. KOMT inhibitoriai slopina KOMT periferijoje (tolkaponui bū­dinga ir nestiprus centrinis poveikis). Sergant Parkinsono liga, KOMT inhibitoriai mažina le­vodopos periferinį katabolizmą į 3-0-metil­dopą, gerina levodopos patekimą ir suvar­tojimą CNS, iki 75% pailgina levodopos skilimo pusperiodį, stabilizuoja jos koncentra­ciją kraujo plazmoje, padeda išvengti staigaus levodopos koncentracijos padidėjimo, galimai susijusio su motorinėmis fliuktuacijomis. KOMT inhibitoriai kliniškai stiprina levodopos poveikį bei mažina jos poreikį ir komplikuotos, ir nekomplikuotos (be motorinių fliuktuacijų) Parkinsono ligos atveju. Jie 26-40% sutrum­pina blogos motorinės funkcijos (off) periodus ir 15-25% pailgina geras motorinės funkcijos (on) periodus. Dabartiniais duomenimis, KOMT inhibitoriai ypač indikuotini, kai yra greitai praeinantis levodopos poveikis, jos vei­kimo "nusidėvėjimo" (wearing off) fenomenas. Juos vartojant, nuo 16% iki 40% galima suma­žinti levodopos dozę.

Jau yra duomenų, rodančių, kad KOMT inhi­bitoriai, vartojami iš karto pradėjus gydyti le­vodopa, gali sumažinti pulsacinės striatinių dopamino receptorių stimuliacijos riziką ir kartu motorines fliuktuacijas. Jei ši koncepcija pasitvirtintų, tai levodopa visą laiką turėtų būti skiriama su KOMT inhibitoriais, kaip dabar skiriama su dekarboksilazės inhibitoriais.

Entakapono skiriama po 200 mg (1 tab.) kartu su kiekviena standartine levodopos/karbidopos ar levodopos/benserazido doze. Didžiausia rekomenduojama dozė - po 200 mg dešimt kartų per parą, t.y. 2000 mg. Ka­dangi Entakapona stiprina levodopos veikimą, no­rint sumažinti galimus dopaminerginius šaluti­nius reiškinius, pvz., diskineziją, pykinimą, haliucinacijas, dažnai pirmosiomis gydymo juo dienomis 10-30% reikia sumažinti levodopos dozę, kartu ilginant vartojimo intervalus ir (arba) mažinant kiekvieną levodopos dozę. Vartojant levodopos/benserazido preparatus, kartais reikia daugiau sumažinti le­vodopos dozę negu vartojant levodopos/karbi­dopos preparatus.

Kontraindikacijos yra padidėjęs jautrumas entakaponui, nėštumas ir žindymas, kepenų nepakankamumas, feochromocitoma, buvęs piktybinis neurolepsinis sindromas ar netrau­minė rabdomiolizė. Nevartoti kartu su neselek­tyviais MAO-A ir MAO-B inhibitoriais. Galima vartoti kartu su selegilinu. Dabartiniais duo­menimis, Entakapono nesutrikdo kepenų funkcijos ir nesukelia rabdomiolizės, todėl jį vartojant nebūtina tikrinti kepenų fermentus.

Kadangi KOMT inhibitoriai didina levodo­pos suvartojimą CNS, gali didinti dopaminergi­nius šalutinius reiškinius, ypač diskineziją. Diskinezija dažniausiai pasireiškia pirmąją KOMT inhibitorių vartojimo savaitę ir papras­tai sumažėja bei suretėja 20-30% sumažinus le­vodopos dozę. Jos atsiradimo (padažnėjimo) ti­kimybė daug didesnė ligoniams, jau turintiems diskineziją. Kiti dažnesni šalutiniai reiškiniai yra pykinimas, viduriavimas, pilvo skausmas, nemiga, nuovargis. Šlapimas gali nusidažyti rausvai ruda spalva.

Selegilinas

Selegilinas yra selektyvus MAO-B inhibito­rius. Manoma, kad jis gali turėti neuropro­tekcinį poveikį, nesusijusį su MAO-B slopi­nimu, ir galbūt sąlygotą laisvųjų radikalų, susidarančių oksidacinio dopamino metabo­lizmo metu, blokavimo. Eksperimentiniai ty­rimai su laboratoriniais gyvūnais įrodė, kad selegilinas gali sustabdyti parkinsoninio sin­dromo, sukelto MPTP, progresavimą. Įrodyta, kad selegilinas apsaugo motorinius neuronus nuo toksiškumo in vitro ir laboratoriniuose tyrimuose in vivo. Kai kurių klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad selegilinas, vartojamas po 5 mg 2 kartus per parą, pristabdo iki tol negydytų parkinsonizmo simptomų progre­savimą, tačiau vėlesnės mokslinės studijos, deja, nepatvirtino pirminių teigiamų rezultatų. Nepasitvirtino ir nuogąstavimas, kad se­legilinas, vartojamas kartu su levodopa, gali didinti mirtingumą.

Dėl galimo neuroprotekcinio poveikio selegi­liną rekomenduojama skirti monoterapijai kaip pradinį gydymą sergant Parkinsono liga. Jį taip pat galima skirti kartu su levodopa, tačiau dėl padidėjusio dopaminerginio poveikio gali padažnėti diskinezija ir neuropsichiniai šaluti­niai reiškiniai, ypač vyresniems ligoniams.

Selegilinas toleruojamas gerai. Paprastai jo skiriama po 5mg 2 kartus per parą (rytą ir per pietus), bet gali būti skiriamos ir mažesnės do­zės (po 5mg kas antrą dieną). Tai ypač reko­menduojama vyresniems pacientams ar esant šalutinių reiškinių.

Vitaminas E (tokoferolis)

Vitaminas E pasižymi antioksidacinėmis savy­bėmis. Teiginiai, kad vitaminas E turi neuro­protekcinį poveikį ir gali apsaugoti nuo Parkin­sono ligos, nebuvo patvirtinti klinikinėmis studijomis.

Nemotorinių Parkinsono ligos simptomų gydymas

Kognityvinių (demencijos), depresinių, psi­chozinių, miego ir kt. sutrikimų sergant Par­kinsono liga gydymo principai mažai kuo ski­riasi nuo bendrųjų šių sutrikimų gydymo pricipų.

Atsiradus kognityvinių sutrikimų, būtina sumažinti ar visiškai nutraukti antiparkinsoni­nių preparatų vartojimą. Galima mėginti vartoti acetilcholinesterazės inhibitorius (donepezilį ir kt), nors jų efektyvumas šiuo atveju dar nėra įrodytas. Psichozių gydymui, sumaži­nus ar nutraukus antiparkinsoninių vaistų var­tojimą, rekomenduojamos mažos klozapino, kvetiapino, risperidono dozės. Nerekomenduojama skirti haloperidolio, olanzapino, galinčio sunkinti motorikos sutrikimus. Depresijai gydyti, ser­gant Parkinsono liga, rekomenduojami selekty­vūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI), rečiau - tricikliai antidepresantai. Ne­rimo sutrikimai gydomi trumpai veikiančiais benzodiazepinais ir selektyviais serotonino re­absorbcijos inhibitoriais. Prireikus gydoma or­tostatinė hipotenzija, šlapinimosi ir tuštinimosi, miego sutrikimai, koreguojama seksualinė disfunkcija.

Chirurginis gydymas

Chirurginis gydymas gali būti naudingas ligo­niams, kuriems gydymas vaistais nebeefek­tyvus ar sukelia stiprius ir nekoreguojamus ša­lutinius reiškinius.

Destrukcinė intervencija

Talamotomija. Tai seniausia procedūra, kuri buvo atliekama dar iki levodopos. Įrodyta, kad ventrolateraliniame gumburo branduolyje dau­guma kylančiųjų laidų iš smegenėlių ir globus pallidus eina į smegenų žievę. Remiantis šiais duomenimis, buvo pasiūlyta, vyraujant rigi­diškumui, išjungti priešakinį, o vyraujant tre­morui, - užpakalinį arba tarpinį ventrolaterali­nius gumburo branduolius. Didelė praktinė patirtis parodė, kad geriausių rezultatų gaunama atliekant šių branduolių apatinių dalių destruk­ciją, iš dalies apimant po jais esančias pogumbu­rio sritis (subtalamotomija). Šių taikinių stereodestrukcija efektyvi šalinant parkinsoninį tremorą (apie 90% ligonių) ir rigidiškumą (apie 80% ligonių), bet mažai pakeičia bradikineziją, kuri neretai po šios operacijos net padidėja.

Palidotomija. Vidinė globus pallidus dalis yra tarsi komutatorius eferentiniams keliams į gumburą, kuris moduliuoja žievės-požievio branduolių žiedinius takus, integruoja striopa­lidinius bei sensorinius aferentinius impulsus ir taip veikia laikyseną bei judesius. Sergant Par­kinsono liga, labai padidėja globus pallidus vi­dinės dalies slopinantis efektas gumburui. Tai siejama su padidėjusiu raumenų tonusu, rigi­diškumu ir bradikinezija. Vidinės globus palli­dus dalies destrukcija nutraukia šį per didelį slopinimą, todėl pagerėja ekstrapiramidinis ju­desių reguliavimas, ir šie simptomai regresuoja. Nors vienos nuomonės dėl palidotomijos efek­tyvumo atskiriems parkinsonizmo simpto­mams nėra, tačiau dauguma pritaria, kad ši operacija pakankamai efektyvi slopinant visus pagrindinius Parkinsono ligos motorinius simptomus (geras efektas gaunamas 50-70% atvejų), ypač efektyviai (apie 90% atvejų) slopina vaistų sukeltas diskinezijas.

Destrukcinės operacijos gali sukelti įvairių komplikacijų (dizartriją, disfagiją, kognityvi­nius, regos sutrikimus, parezes), kurie daug dažnesni atliekant abipusę destrukciją, todėl pastaruoju metu dažniausiai rekomenduojama vienpusė destrukcija, daugiausia koreguojanti priešingos pusės simptomatiką.

Destrukcinės operacijos (talamotomija ir pa­lidotomija) sėkmingai atliekamos KMU Neu­rochirurgijos klinikoje, turinčioje ilgametę šių operacijų patirtį.

Stimuliacinė intervencija

Specialus elektrodas implantuojamas į gum­burą, globus pallidus ar nucleus subthalamicus ir sujungiamas su pulsiniu generatoriumi, talpi­namu po oda krūtinės srityje. Nuolatinė gum­burinė stimuliacija sukelia mažai komplikacijų ir nepageidaujamų efektų, bet ryškiau slopina tik tremorą, nestipriai ar labai menkai - rigidiš­kumą, neveikia akinezijos. Kai kurie globus pal­lidus intraoperacinio stimuliavimo rezultatai gali sukurti nuolatinę šio branduolio stimulia­ciją. Stimuliacinės operacijos Lietuvoje neatlie­kamos.

Kitos operacijos

Neurotransplantacija. Tai dar klinikinės-ekspe­rimentinės operacijos, kurių metu vaisiaus dopaminerginių neuronų implantuojama į ligonio striatum. Jų pritaikymo klinikoje perspektyvos dar nėra aiškios. "Gama peilio" radiochirur­ginės palidotomijos ir talamotomijos yra kon­traversiškos - aprašyta ir patenkinamų, ir blogų rezultatų.

Šaltinis: V. Budrys "Klinikinė neurologija"  

Daugiau informacijos apie ligą galite rasti:

Wearing Off  

Updated 22 rugpjūčio 2012